ILD-SARD-nyilvántartás és biorepository (ILD-SARDs)

1. HÁTTÉR ÉS A VIZSGÁLAT INDOKOLÁSA: Az immunrendszer diszregulációja és az öntolerancia zavara, a szisztémás autoimmun reumás betegségek (SARD-ok) gyulladást és autoantitestképződést okoznak, amelyek több szövet károsodását okozzák. A prototípusos SARD-ok a rheumatoid arthritis (RA), a szisztémás lupus erythematosus (SLE), a szisztémás szklerózis (SSc) és az autoimmun myositis (AIM). A tüdő az autoimmun által közvetített sérülések gyakori célpontja a SARD-ban szenvedő betegeknél, és az intersticiális tüdőbetegség (ILD) a SARD-ban szenvedő betegek morbiditásának és halálozásának fő oka. A SARD-ban szenvedő betegek körében az ILD morfológiai mintázata, időbeli lefolyása, súlyossága, valamint a tüdőkárosodásért leginkább felelős specifikus immunsejtek és citokinek tekintetében igen eltérő.

Az ILD-SARD-ok diagnózisának és kezelésének megértéséhez alapvető klinikai kérdések továbbra is megválaszolatlanok:

1. ILD-SARD előrejelzés: Mely SARD-ban szenvedő betegeknél alakul ki valószínűleg ILD? Az RA-ban szenvedő betegek retrospektív kohorszaiban az ILD kialakulásának kockázata megjósolható életkoruk, nemük és autoantitestek jelenléte alapján. Jobban meg kell határozni, hogy ezek a klinikai jellemzők hogyan kölcsönhatásba lépnek a lehetséges genetikai és környezeti kockázati tényezőkkel, hogy azonosítani lehessen azokat a SARD-ban szenvedő betegeket, akiknél a legnagyobb az ILD kialakulásának kockázata, valamint olyan beavatkozások tervezése és tesztelése, amelyek csökkentik ezt a kockázatot vagy késleltetik a klinikai megnyilvánulások megjelenését a magas kockázatú betegeknél.
2. Az ILD-SARD patogenezise emberekben és preklinikai modellek: Miért van jelentős heterogenitás az ILD progressziójában és súlyosságában az ILD-SARD-ban szenvedő betegeknél? Az ILD-SARD-ban szenvedő betegek immunrendszerében és tüdejében bekövetkező alapvető változások még mindig kevéssé ismertek. Ennek oka részben az ILD-SARD-ok megfelelő preklinikai modelljei és az ILD-SARD-ban szenvedő betegek tüdőbiopsziáinak hiánya. Azon biológiai folyamatok azonosítása, amelyek elősegítik az ILD kialakulását a SARD-ban szenvedő betegekben, lehetővé teszi a vizsgálók számára, hogy más ILD-k kezelésére szolgáló gyógyszereket alkalmazzanak bizonyos ILD-SARD-ban szenvedő betegeknél, és elősegíti új célzott terápiák kifejlesztését.
3. ILD-SARD-kezelés: Melyek a legjobb terápiák az ILD-SARD-ban szenvedő betegek számára? Kevés bevált kezelés létezik ILD-SARD-ban szenvedő betegek számára. Sokakat csak az egyes SARD-okban szereplő esetjelentések alapján javasolnak. Az antifibrotikus szerekkel végzett vizsgálatok pozitív eredményei azt mutatják, hogy lehetséges a fibrotikus folyamat visszafordítása; mégsem világos, hogy egyes ILD-SARD-ban szenvedő betegek is részesülhetnek-e ebből a megközelítésből, mivel kölcsönhatásba léphet a résztvevők által már kapott immunszuppresszív szerekkel. Ennek a problémának a kezelése kritikus fontosságú az ILD-SARD-ok természetes lefolyásának megváltoztatásához, különös tekintettel a betegek számára legfontosabb tünetekre és kimenetelekre.

Számos kapcsolódó jövőbeli tanulmány lefolytatása genetikai anyaghoz, friss perifériás vérsejtekhez, szérumhoz és szövethez való hozzáférést igényel ILD-SARD-ban szenvedő betegek fenotípusosan jól jellemzett csoportjából. A jövőbeli klinikai kutatási projektekhez és a potenciális klinikai vizsgálatokban való részvételhez a betegekhez való hozzáférésre van szükség. Ezen túlmenően, az ILD-SARDs Registry and Biorepository hasonló a Németországban, Ausztráliában, az Egyesült Államokban és Kanadában kifejlesztett vagy fejlesztés alatt álló regiszterekhez és biorepozitóriumokhoz. Ezek a hasonlóságok megkönnyítik a nemzeti és nemzetközi együttműködést, és lehetővé teszik egy globális együttműködési hálózat létrehozását, amely elengedhetetlen az ILD-SARD-ok további fejlődéséhez.

A fent említett jövőbeni tanulmányok, amelyek hasznára válnak a Bank hozzájárulásának, magukban foglalják az ILD-SARD-ban szenvedő betegekben szabályozott sejttípusok, immunmodulátorok és genetikai útvonalak azonosítását; preklinikai in vivo és ex vivo modellek a betegség patobiológiájának és a célzott beavatkozásoknak a felmérésére, például egérmodellek az ILD kialakulásának és progressziójának mechanizmusainak felmérésére SARD-okban, valamint a humán ILD-SARD tüdő-chipen modellje a kezelés hatásának értékelése és előrejelzése a szövet mechanikai evolúciójának értékelésével; az ILD-SARDs Patient Preferences tanulmány, amely az ILD-SARD-ban szenvedő betegek tapasztalatainak, szükségleteinek és preferenciáinak jellemzésére irányuló fókuszcsoportok segítéséből áll; valamint a nintedanib biztonságosságáról és tolerálhatóságáról szóló, nyílt elrendezésű, egykarú kísérleti tanulmány ILD-ben és autoimmun gyulladásos myopathiában szenvedő betegeknél, a nintedanib AIM-betegek vérsejtjeinek aktiválási állapotára gyakorolt ​​hatásának felmérésére és a nintedanib hatásának meghatározására a keringő vérsejtek immunfenotípusa a betegekben.

2. CÉLKITŰZÉSEK, HIPOTÉZIS ÉS VIZSGÁLATI KÉRDÉSEK A demográfiai, környezeti és genetikai mechanizmusok összetett kölcsönhatása befolyásolja az ILD-SARD-ok kialakulását, súlyosságát és kimenetelét az immunrendszer szabályozási zavara és a tüdő probiotikus útvonalai révén. A komorbiditás és a genetikai kockázat kiterjedt megosztása azt jelzi, hogy a SARD-ok között átfedő patogén mechanizmusok vannak, amelyek közül néhány az ILD hátterében áll különböző SARD-okban. A multidiszciplináris csapat megvizsgálja ezt a hipotézist azáltal, hogy létrehozza az ILD-SARD-ban szenvedő betegek prospektív regiszterét, amelyet be kell vonni és longitudinálisan követni, kombinálva egy biorepozitóriummal.

3. VIZSGÁLATI MÓDSZEREK A vizsgálók longitudinális klinikai regisztert és biorepository-t dolgoznak ki az ILD-SARD-ban szenvedő betegekről. A betegek toborzása, a tájékoztatáson alapuló beleegyezés, az adatok/minták kezelése, tárolása és minden egyéb kutatási tevékenység az ILD-SARDs Biobank Management Framework keretein belül történik. Az ILD-SARD tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapjait használják a résztvevők hozzájárulásának megszerzéséhez. Az ebbe a kohorszba tartozó toborzás becsléséhez a nyomozók áttekintették a McGill Egyetem Egészségügyi Központjának (MUHC) multispeciality ILD-SARDs klinikáján az elmúlt évben látott betegek számát. A nyomozók egy kezdeti csoportot toboroznak a biobanki tevékenységhez, évente strukturált klinikai adatok gyűjtésével. A klinikai adatokat - beleértve a klinikai reumatológiai és tüdővizsgálatot, szerológiát, tüdőfunkciós teszteket, CT-képalkotást, patológiát, aktuális kezeléseket - minden vizit alkalmával összegyűjtik. A biorepository biológiai mintákat, például vérsejteket, szérumot és DNS/RNS-t tárol a kohorsz tagjai számára. Pontosabban, a vizsgálók teljes vérmintákat gyűjtenek a fent meghatározott viziteken. A kezelésben még nem részesült betegeket Dr. David Langlais laboratóriumába küldik a McGill Egyetem Genomközpontjának Inflammation Genomics Labjába egysejtű RNS szekvenálásra és immunfenotipizálásra. Ennek a folyamatnak a részletezésére kidolgoztak egy szabványos működési eljárást (SOP) a vérmintavételhez, a szállításhoz és a tároláshoz. Ami a kezelésben nem részesült betegektől származó teljes vérmintákat illeti, azokat Dr. Gregory Fonseca laboratóriumába küldik a Royal Victoria Kórház Meakins-Christie Laboratóriumába, és a kapott szérumot biobankba helyezik. Ezenkívül a rendelkezésre álló bronchoalveoláris öblítéssel, tüdő-, bőr- vagy izombiopsziával, valamint vérmintával rendelkező betegektől beleegyezést kell kérni ahhoz, hogy a vizsgálati személyzet hozzáférjen ezekhez a mintákhoz a kutatás céljaira. Ezek a minták nélkülözhetetlenek a jövőbeni tanulmányokban kialakított mechanizmusokhoz, és elősegítik ezek megvalósítását. A különböző tudományterületeken dolgozó PI-k egyformán hozzájárulnak a vizsgálathoz azáltal, hogy azonosítják a jogosult résztvevőket, orvosi felügyeletet és vizsgálatot végeznek, írásban igazolják a felvételi/kizárási kritériumokat, fizikális vizsgálatot végeznek, értékelik és aláírják a nemkívánatos eseményeket (AE) és súlyos nemkívánatos események (SAE), orvosi ellátás és nyomon követés a résztvevő számára, valamint laboratóriumi és egyéb vizsgálati eredmények áttekintése, értelmezése és aláírása. Ez együttesen lehetővé teszi a résztvevők nagyobb számának azonosítását és nyomon követését ebben a tanulmányban.