Tester sikkerheten og effekten av tillegget av et nytt anti-kreftlegemiddel, ZEN003694, til kjemoterapibehandling (etoposid og cisplatin) for voksne og pediatriske pasienter (12-17 år) med NUT-karsinom

Inklusjonskriterier:

• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet NC basert på minst ett av følgende kriterier:

  • Ektopisk ekspresjon av NUT-protein (> 50 % tumorkjerner) som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) testing utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium
  • Deteksjon av NUT-gentranslokasjonen som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) utført ved Bringham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakerne må ha sykdom som er metastatisk, ikke-opererbar, eller som en kirurgisk tilnærming sannsynligvis ikke vil gi en overlevelsesfordel eller på annen måte er kontraindisert. Deltakere som allerede har gjennomgått kirurgisk reseksjon er kvalifisert til å delta i fase 1 og fase 2.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Alder >= 12 år. Pasienter 12-17 år må være >= 40 kg ved innskrivning. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av ZEN003694 i kombinasjon med etoposid og cisplatin hos pasienter < 12 år, er yngre barn ekskludert fra denne studien.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Eastern Cooperative Oncology Group prestasjonsstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60 %) for pasienter >= 16 år, Lansky >= 50 % hvis < 16 år gammel.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) versjon 1.1. Pasienter i fase 1-delen trenger ikke målbar sykdom dersom sykdommen ellers er evaluerbar.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Blodplater >= 125 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Albumin >= 2,5 g/dL
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase(ALT)(serumglutamatase pyruvat] =<SGPT.5) x institusjonell ULN for alder
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min (basert på beregnet kronisk nyresykdom Epidemiologi Samarbeid [CKD-EPI] glomerulær filtrasjonsformel for voksne eller Schwimartz-formel for voksne for pasienter 12-17 år eller målt kreatininclearance)
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: QT-intervall av Fridericia (QTcF) < 450 ms (maskin eller manuell lesing tillatt). Pasienter bør unngå medisiner som forlenger QT.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagelig virusmengde innen 3 måneder er kvalifisert for denne studien så lenge deres anti- retroviral terapi har ikke potensiale for medikament-legemiddelinteraksjoner som bedømt av den behandlende etterforskeren.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde. Hepatitt C (HepC antistoff) testing er nødvendig. Hepatitt C RNA er valgfritt; Imidlertid må en bekreftende negativ hepatitt C RNA-test oppnås for å kunne registrere deltakere med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for behandling i fase 1-delen, men ikke i fase 2 eller ikke-thorax, ikke-BRD4 eksplorativ kohort. Deltakere som melder seg på fase 2 eller ikke-thorax, ikke-BRD4-utforskende kohort med en historie med tidligere malignitet er kun kvalifisert hvis de oppfyller ett eller flere av følgende kriterier: deltakere med ikke-melanom hudkreft som har blitt kurativt behandlet; deltakere med tilstrekkelig behandlede karsinomer in situ av enhver type; eller deltakere som ble diagnostisert og kurativt behandlet minst 3 år før datoen for studiestart og som av den behandlende etterforskeren anses å ha lav risiko for tilbakefall.

• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Effekten av ZEN003694 på det utviklende menneskefosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi de kjemoterapeutiske midlene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelse og i 4 måneder etter avsluttet studieterapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført studieterapi. For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som potensielt får ZEN003694, er hormonelle prevensjonsmidler alene, slik som orale, injiserbare, dermale, subdermale eller topiske prevensjonsmidler IKKE akseptable former for prevensjon gitt at deres effektivitet ikke har blitt evaluert når de gis i kombinasjon med undersøkelsesmedisinene. «Adekvat prevensjon» er definert som følgende: Prevensjonsmetoder med sviktprosent på =< 1 % brukt i kombinasjon med barrieremetoden. Følgende prevensjonsmetoder er akseptable å bruke i kombinasjon med barrieremetoden: intrauterin enhet (IUD), intrauterint system (IUS) eller orale prevensjonspiller (OCPs) som oppfyller < 1 % feilrate som angitt på produktetiketten. Merk: Hormonelle spiraler/OCP kan bare brukes hvis følgende kriterier er oppfylt: mannlige kondomer er påkrevd OG forsøkspersoner informeres om potensialet for reduserte systemiske hormonnivåer fra spiralen/OCP når de tar ZEN003694. Alternativt sterilisering av mannlig partner (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige forsøkspersonen går inn i studien, og denne mannlige er den eneste partneren for det emnet. For denne definisjonen refererer «dokumentert» til utfallet av etterforskerens/designeres medisinske undersøkelse av emnet eller gjennomgang av emnets sykehistorie for studiekvalifisering, slik det er innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets journal. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke en av følgende prevensjonsmetoder:

  • Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi ELLER
  • Kondombruk PLUSS partnerbruk av et svært effektivt prevensjonsmiddel (=< 1 % sviktfrekvens per år) som intrauterin enhet eller system, eller hormonell prevensjon som prevensjon subdermalt implantat, kombinert østrogen og gestagen oral prevensjon, injiserbart gestagen, prevensjon vaginal ring, eller perkutane prevensjonsplaster.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Mannlige forsøkspersoner bør ikke donere sæd under studien og i 16 uker etter siste dose med studiemedisin. Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er eller blir gravide, må fortsette å bruke kondom i 16 uker etter siste dose med studiemedisin.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (eller forelder eller juridisk autorisert representant hvis mindreårig). Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig kan være kvalifisert etter diskusjon med hovedetterforskeren for denne studien.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakere som ikke har hatt cellegift, oral tyrosinkinasehemmer (TKI) eller småmolekylær behandling, eller immunterapi innen 2 uker før første dose med studiemedisin eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest. Det er ingen nødvendig utvasking for tidligere EP-behandling. Pasienter kan ha hatt maksimalt 2 tidligere sykluser med EP. Det er ingen nødvendig utvasking for tidligere ZEN003694-behandling for pasienter som melder seg på doseeskalering eller fase 2-delen av studien.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakere som har mottatt tidligere strålebehandling kan meldes inn minst 1 uke etter fullført stråling.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakere som har gjennomgått større operasjoner kan meldes inn minst 3 uker etter operasjonen.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Eventuelle terapirelaterte toksisiteter må ha gått over til =< grad 1 eller baseline (med unntak av alopecia, perifer nevropati eller utslett som vil være tillatt ved = < klasse 2). Andre grad 2 toksisiteter som tilskrives tidligere behandling kan tillates med samtykke fra den overordnede hovedetterforskeren hvis de er toksisiteter som ikke vanligvis tilskrives ZEN003694. Toksisiteter som tilskrives gjeldende EP-behandling er ekskludert fra dette kravet for deltakere som melder seg på doseeskalering eller fase 2-delen av studien, så lenge deltakeren oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier.
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakere må mangle BRD4-NUT-omorganisering som identifisert via FISH-testing utført ved BWH CAMD eller ved bekreftelse av en spesifikk ikke-BRD4-NUT-omorganisering ved hjelp av en neste generasjons sekvenseringsanalyse (NGS).
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som har hatt et beinmålrettet radionuklid mer enn 6 uker før den første dosen av ZEN003694 er kvalifisert.
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som har gjennomgått større operasjoner enn diagnostisk kirurgi, tannkirurgi eller stenting mer enn 3 uker før første dose av ZEN003694.

Ekskluderingskriterier:

• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Deltakere med kjente ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller følgende kriterier:

  • Radiologisk stabil i 4 uker.
  • Sykdom utenfor CNS er tilstede.
  • Gjenoppretting fra akutt toksisitet assosiert med behandlingen til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline (med unntak av alopecia), uten behov for eskalerende doser av kortikosteroider i løpet av de siste 7 dagene.
  • Personer som for tiden tar enzyminduserende antikonvulsiva (EIAC) må gå over til ikke-enzyminduserende antikonvulsiva minst 14 dager eller 5 halveringstider før den første dosen med studiemedisin
  • Ingen tilstedeværelse av symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale metastaser eller ryggmargskompresjon
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ZEN003694 eller andre midler brukt i studien.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, hjertearytmi, /sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose av ZEN003694 vil bli ekskludert.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Enhver gastrointestinal (GI) lidelse som kan påvirke absorpsjonen av ZEN003694 og andre orale medisiner etter den behandlende utrederens oppfatning, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større tarm eller mage reseksjon.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 eller substrater av CYP1A2 med smale terapeutiske vinduer, er ikke kvalifisert. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 må seponeres minst 7 dager før første dose av ZEN003694. Siden protonpumpehemmere (PPI), H2-reseptorantagonister og antacida kan endre farmakokinetikken til ZEN003694 ved å redusere eksponeringen for ZEN003694, er pasienter som får protonpumpehemmere ikke kvalifisert. Hvis H2-blokkere eller andre syreduserende midler brukes samtidig med ZEN003694, bør en forskjøvet doseringsplan brukes. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ZEN003694 er en bromodomene og ekstraterminalt domene (BET)-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ZEN003694, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ZEN003694. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som får terapeutisk dose antikoagulasjon (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin [LMWH] eller nye orale antikoagulantia) er ikke kvalifisert. Bruk av orale faktor Xa-hemmere (dvs. rivaroksaban, apixaban, betrixaban, edoksaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hemmere (dvs. dabigatran) er ikke tillatt. Profylaktisk antikoagulasjon, med lave doser (i henhold til standard praksis) av midler som lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKELSEKOHORT: Pasienter med stråling til > 25 % av benmargen.

• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Hjerteabnormiteter som påvises av ett av følgende:

  • Klinisk signifikante ledningsavvik eller arytmier.
  • Anamnese eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina og hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 3 månedene. Personer med en historie med stentplassering som krever pågående antitrombotisk behandling (f.eks. klopidogrel, prasugrel) vil ikke få lov til å registrere seg.
  • Klinisk signifikant kardiomegali, ventrikkelhypertrofi eller kardiomyopati.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• FASE 1: Pasienter som for tiden mottar EP eller ZEN003694, eller har mottatt EP eller ZEN003694 tidligere, må være kandidater til å motta studiemidlene på det protokolldefinerte dosenivået og tidsplanen som vurderes av den behandlende utrederen. Pasienter som tidligere har krevd dosereduksjoner av EP eller ZEN003694 på grunn av uakseptable toksisiteter tilskrevet midlet(e) er ikke kvalifisert.
• FASE 1 ELLER FASE 2: Pasienter som ikke er kvalifisert for å motta EP.
• IKKE-TORAKAL, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter med sykdom som definitivt oppsto i thoraxhulen. Ved pasienter med metastatisk sykdom ved diagnose hvor sykdomsopprinnelsen er usikker, kan pasienten få lov til å melde seg inn.
• FASE 2 ELLER IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT: Pasienter som tidligere har mottatt behandling med en BET-hemmer (BETi), inkludert, men ikke begrenset til, tidligere ZEN003694-behandling.