NUT 암종을 가진 성인 및 소아 환자(12-17세)에 대한 화학요법 치료(에토포사이드 및 시스플라틴)에 대한 새로운 항암제 ZEN003694 추가의 안전성 및 효능 테스트

포함 기준:

• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 환자는 다음 기준 중 하나 이상에 따라 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 NC가 있어야 합니다.

  • CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 수행된 면역조직화학(IHC) 테스트에 의해 결정된 NUT 단백질(> 50% 종양 핵)의 이소성 발현
  • Bringham and Women's Hospital(BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics(CAMD)에서 수행된 FISH(Fluorescence in situ hybridization)에 의해 결정된 NUT 유전자 전좌의 검출
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 참가자는 전이성, 절제 불가능 또는 외과적 접근이 생존 이점을 부여할 가능성이 없거나 금기인 질병이 있어야 합니다. 이미 외과적 절제술을 받은 참여자는 1상과 2상에 참여할 수 있습니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 연령 >= 12세. 12-17세의 환자는 등록 시 >= 40kg이어야 합니다. 12세 미만 환자에게 ZEN003694를 에토포사이드 및 시스플라틴과 병용하여 사용하는 경우 현재 사용 가능한 용량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 더 어린 소아는 이 연구에서 제외됩니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 = 16세 이상의 환자에 대해 =< 2(Karnofsky >= 60%), <인 경우 Lansky >= 50% 16세.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 참가자는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 1상 부분의 환자는 질병을 평가할 수 있는 경우 측정 가능한 질병이 필요하지 않습니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있는 능력.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색 코호트: 절대 호중구 수 >= 1.5 x 10^9/L
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색 코호트: 혈소판 >= 125 x 10^9/L
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색 코호트: 헤모글로빈 >= 9.0g/dL
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 알부민 >= 2.5g/dL
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 총 빌리루빈 = < 1.5 x 연령에 대한 제도적 정상 상한(ULN)
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색 코호트: 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(혈청 글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT])/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) =< 2.5 x 연령에 대한 제도적 ULN
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색 코호트: 계산된 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분(성인에 대한 계산된 만성 신장 질환 역학 협력[CKD-EPI] 사구체 여과율 추정 또는 Schwartz 공식에 기초함) 12-17세 환자 또는 측정된 크레아티닌 청소율)
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) =< 1.5 x ULN
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 x ULN
• 1단계, 2단계 및 비흉부, 비BRD4 탐색 코호트: Fridericia(QTcF)에 의한 QT 간격 < 450ms(기계 또는 수동 판독 허용). 환자는 QT를 연장시키는 약물을 피해야 합니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 3개월 이내에 바이러스 부하가 감지되지 않는 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 환자는 레트로바이러스 요법은 치료 조사자가 판단하는 약물-약물 상호작용의 가능성이 없습니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, HBV 바이러스 부하가 필요한 경우 억제 요법에서 감지할 수 없어야 합니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료 및 치유를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우 HCV 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다. C형 간염(HepC 항체) 검사가 필요합니다. C형 간염 RNA는 선택 사항입니다. 그러나 이전에 해결된 질병으로 인해 C형 간염 항체가 양성인 참가자를 등록할 수 있으려면 확증적인 음성 C형 간염 RNA 검사를 받아야 합니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 치료를 받을 자격이 있습니다. 1상 부분에서, 2상 또는 비-흉부, 비-BRD4 탐색 코호트에서는 아님. 이전 악성 종양의 병력이 있는 2상 또는 비 흉부, 비 BRD4 탐색 코호트에 등록하는 참가자는 다음 기준 중 하나 이상에 해당하는 경우에만 자격이 있습니다. 모든 유형의 제자리 암종을 적절하게 치료한 참여자; 또는 연구 시작일로부터 최소 3년 전에 진단 및 근치 치료를 받았고 치료 조사자가 재발 위험이 낮은 것으로 간주하는 참가자.

• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색 코호트: ZEN003694가 인간 태아 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 이 시험에 사용된 화학요법제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 기간 동안 적절한 피임법(장벽식 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 및 연구 요법 완료 후 4개월 동안. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 이전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. ZEN003694를 투여받은 가임 여성 피험자의 경우, 경구 피임약, 주사 피임약, 피부 피임약, 피하 피임약 또는 국소 피임약과 같은 호르몬 단독 피임 수단은 피임법으로 허용되지 않습니다. 조사 약물. "적절한 피임"은 다음과 같이 정의됩니다. 차단 방법과 함께 사용되는 실패율 =< 1%인 피임 방법. 다음 피임법은 장벽 피임법과 함께 사용할 수 있습니다: 자궁내 장치(IUD), 자궁내 시스템(IUS) 또는 제품 라벨에 명시된 실패율 1% 미만을 충족하는 경구 피임약(OCP). 참고: 호르몬 IUD/OCP는 다음 기준이 충족되는 경우에만 사용할 수 있습니다. 남성용 콘돔이 필요하고 피험자는 ZEN003694를 복용할 때 IUD/OCP에서 전신 호르몬 수치가 감소할 가능성이 있음을 알립니다. 대안적으로, 여성 피험자가 연구에 참여하기 전에 남성 파트너 불임술(무정자증 기록이 있는 정관 절제술), 이 남성은 해당 피험자의 유일한 파트너입니다. 이 정의에서 "문서화된"은 피험자와의 구두 인터뷰를 통해 또는 피험자의 의료 기록에서 얻은 바와 같이 피험자에 대한 조사자/피지명인의 의료 검사 결과 또는 연구 적격성에 대한 피험자의 병력 검토 결과를 의미합니다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 다음 피임 방법 중 하나를 사용해야 합니다.

  • 무정자증이 있는 정관 수술 또는
  • 콘돔 사용 플러스 파트너와 함께 자궁 내 장치 또는 시스템과 같은 매우 효과적인 피임법(연간 실패율 1% 미만) 또는 피임 피하 이식, 에스트로겐 및 프로게스토겐 복합 경구 피임약, 주사 가능한 프로게스토겐, 질 피임법과 같은 호르몬 피임법 사용 링 또는 경피적 피임 패치.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 남성 피험자는 연구 중 및 연구 약물의 마지막 투여 후 16주 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다. 파트너가 임신 중이거나 임신하게 된 남성 피험자는 연구 약물의 마지막 투여 후 16주 동안 콘돔을 계속 사용해야 합니다.
• 1단계, 2단계 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 서면 사전 동의 문서(또는 미성년자의 경우 부모 또는 법적 대리인)를 이해할 수 있는 능력 및 서명할 의향이 있습니다. LAR(법적 대리인) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자는 본 연구의 주임 연구원과 논의한 후 자격이 있을 수 있습니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 가임 여성은 치료 시작 7일 이내에 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 세포 독성 화학 요법, 경구 티로신 키나제 억제제(TKI) 또는 소분자 요법 또는 면역 요법을 받지 않은 참가자 또는 5 반감기 중 더 짧은 것. 이전 EP 치료에 필요한 세척은 없습니다. 환자는 EP의 이전 주기가 최대 2회일 수 있습니다. 용량 증량 또는 연구의 2상 부분에 등록하는 환자를 위한 이전 ZEN003694 요법에 대한 휴약은 필요하지 않습니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색 코호트: 이전에 방사선 요법을 받은 참가자는 방사선 완료 후 최소 1주일 후에 등록할 수 있습니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 대수술을 받은 참가자는 수술 후 최소 3주 후에 등록할 수 있습니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 모든 치료 관련 독성은 =< 1 등급 또는 기준선으로 해결되어야 합니다(단, 탈모증, 말초 신경병증 또는 발진은 =에서 허용됩니다. < 2등급). ZEN003694에 일반적으로 기인하지 않는 독성인 경우 이전 치료에 기인한 다른 2등급 독성은 전체 책임 연구원의 동의를 얻어 허용될 수 있습니다. 참가자가 다른 모든 자격 기준을 충족하는 한 현재 EP 요법으로 인한 독성은 연구의 용량 증량 또는 2상 부분에 등록하는 참가자에 대한 이 요구 사항에서 제외됩니다.
• NON-THORACIC, NON-BRD4 탐색적 코호트: 참가자는 BWH CAMD에서 수행된 FISH 테스트를 통해 확인되거나 차세대 시퀀싱(NGS) 분석에 의한 특정 비-BRD4-NUT 재배열 확인을 통해 식별된 BRD4-NUT 재배열이 없어야 합니다.
• NON-THORACIC, NON-BRD4 탐색적 코호트: ZEN003694의 첫 번째 투여 전 6주 이상 동안 골 표적 방사성 핵종을 투여받은 환자가 적합합니다.
• NON-THORACIC, NON-BRD4 탐색적 코호트: ZEN003694의 첫 투여 전 3주 이상 진단 수술, 치과 수술 또는 스텐트 시술 이외의 주요 수술을 받은 환자.

제외 기준:

• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 알려진 미치료 중추신경계(CNS) 전이가 있는 참가자. 치료받은 CNS 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 충족하는 경우 적격입니다.

  • 4주 동안 방사선학적으로 안정함.
  • CNS 외부의 질병이 존재합니다.
  • 치료와 관련된 급성 독성으로부터 =< CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 1 또는 기준선(탈모 제외)으로 회복, 지난 7일 동안 코르티코스테로이드 용량 증량 필요 없음.
  • 현재 효소 유도 항경련제(EIAC)를 복용 중인 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 14일 또는 5 반감기 전에 비효소 유도 항경련제로 전환해야 합니다.
  • 증상이 있거나 치료되지 않은 연수막 전이 또는 척수 압박이 없음
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: ZEN003694 또는 연구에 사용된 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 1상, 2상, 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 전신 치료가 필요한 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 정신 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병 /연구 요건 준수를 제한하는 사회적 상황. ZEN003694의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 심근경색 또는 불안정 협심증이 있는 환자는 제외됩니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: ZEN003694의 흡수에 영향을 줄 수 있는 모든 위장관(GI) 장애 및 치료 조사자의 의견에 따른 기타 경구 약물(예: 흡수장애 증후군 또는 대장 또는 위) 절제술.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 다른 조사 물질을 받고 있는 환자.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 치료 범위가 좁은 CYP3A4 또는 CYP1A2 기질의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 부적격입니다. CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제는 ZEN003694의 첫 번째 투여 최소 7일 전에 중단해야 합니다. 양성자 펌프 억제제(PPI), H2 수용체 길항제 및 제산제는 ZEN003694 노출을 줄임으로써 ZEN003694의 약동학을 변경할 수 있으므로 양성자 펌프 억제제를 투여받는 환자는 부적격입니다. H2 차단제 또는 기타 산 환원제를 ZEN003694와 함께 사용하는 경우 시차 투여 일정을 사용해야 합니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 자료를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 초본 제품.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색 코호트: ZEN003694가 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 브로모도메인 및 말단외 도메인(BET) 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 ZEN003694로 치료받은 경우 이차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 ZEN003694로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 치료 용량 항응고제(예: 와파린, 저분자량 헤파린[LMWH] 또는 새로운 경구용 항응고제)를 받는 환자는 적합하지 않습니다. 경구 인자 Xa 억제제(즉, 리바록사반, 아픽사반, 베트릭사반, 에독사반 오타믹사반, 레탁사반, 에리박사반) 및 인자 IIa 억제제(즉, 다비가트란)의 사용은 허용되지 않습니다. 저분자량 ​​헤파린(LMWH)과 같은 약제의 저용량(표준 관행에 따라)을 사용한 예방적 항응고가 허용됩니다.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 골수의 > 25%에 방사선이 있는 환자.

• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 다음 중 하나로 입증되는 심장 이상:

  • 임상적으로 유의한 전도 이상 또는 부정맥.
  • New York Heart Association(NYHA)에서 정의한 현재 >= 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거.
  • 지난 3개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 및 심근경색 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입술의 병력. 지속적인 항혈전 요법(예: 클로피도그렐, 프라수그렐)이 필요한 스텐트 배치 이력이 있는 피험자는 등록이 허용되지 않습니다.
  • 임상적으로 중요한 심비대, 심실 비대 또는 심근병증.
• 1상, 2상 및 비흉부, 비BRD4 탐색적 코호트: 통제되지 않는 병발성 질환이 있는 환자.
• 1상, 2상 및 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자.
• 1단계: 현재 EP 또는 ZEN003694를 받고 있거나 과거에 EP 또는 ZEN003694를 받은 환자는 치료 조사자가 판단한 프로토콜 정의 용량 수준 및 일정으로 연구 제제를 받을 후보여야 합니다. 이전에 제제로 인한 허용할 수 없는 독성으로 인해 EP 또는 ZEN003694의 용량 감소가 필요한 환자는 적합하지 않습니다.
• 1단계 또는 2단계: EP를 받을 자격이 없는 환자.
• NON-THORACIC, NON-BRD4 탐색적 코호트: 흉강에서 확실히 시작된 질병이 있는 환자. 질병의 기원이 불확실한 진단 당시 전이성 질병을 가진 환자의 경우, 환자는 등록이 허용될 수 있습니다.
• 2상 또는 비 흉부, 비 BRD4 탐색적 코호트: 이전 ZEN003694 요법을 포함하되 이에 국한되지 않는 BET 억제제(BETi)로 치료를 받은 적이 있는 환자.