Testen van de veiligheid en werkzaamheid van de toevoeging van een nieuw antikankergeneesmiddel, ZEN003694, aan chemotherapiebehandeling (etoposide en cisplatine) voor volwassen en pediatrische patiënten (12-17 jaar) met NUT-carcinoom

Inclusiecriteria:

• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd NC hebben op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  • Ectopische expressie van NUT-eiwit (> 50% tumorkernen) zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) testen uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
  • Detectie van de NUT-gentranslocatie zoals bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) uitgevoerd in het Bringham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: deelnemers moeten een ziekte hebben die uitgezaaid of niet operatief is, of waarvoor een chirurgische benadering waarschijnlijk geen overlevingsvoordeel oplevert of anderszins gecontra-indiceerd is. Deelnemers die al een chirurgische resectie hebben ondergaan, komen in aanmerking voor deelname aan fase 1 en fase 2.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Leeftijd >= 12 jaar. Patiënten van 12-17 jaar moeten >= 40 kg wegen bij inschrijving. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ZEN003694 in combinatie met etoposide en cisplatine bij patiënten < 12 jaar, zijn jongere kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• FASE 1, FASE 2, EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Eastern Cooperative Oncology Group performance status van =< 2 (Karnofsky >= 60%) voor patiënten >= 16 jaar, Lansky >= 50% indien < 16 jaar oud.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria voor responsevaluatie in solide tumoren (RECIST) versie 1.1. Patiënten in het fase 1-gedeelte hebben geen meetbare ziekte nodig als hun ziekte anderszins evalueerbaar is.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: vermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Bloedplaatjes >= 125 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Albumine >= 2,5 g/dL
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Aspartaataminotransferase (AST)(serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase(ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN voor leeftijd
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: berekende creatinineklaring >= 60 ml/min (gebaseerd op de berekende Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid voor volwassenen of Schwartz-formule voor patiënten van 12-17 jaar of gemeten creatinineklaring)
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: QT-interval door Fridericia (QTcF) < 450 ms (machinaal of handmatig lezen toegestaan). Patiënten moeten medicijnen vermijden die de QT verlengen.
• FASE 1-, FASE 2- EN NIET-THORACALE, NIET-BRD4 VERKENNENDE COHORT: Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden, komen in aanmerking voor deze studie, zolang hun anti- retrovirale therapie heeft niet het potentieel voor interacties tussen geneesmiddelen, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Voor patiënten met bewijs van een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben. Testen op hepatitis C (HepC-antilichaam) is vereist. Hepatitis C-RNA is optioneel; er moet echter een bevestigende negatieve hepatitis C-RNA-test worden verkregen om deelnemers te kunnen inschrijven met positieve hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte.
• FASE 1-, FASE 2- EN NIET-THORACALE, NIET-BRD4-VERKENNENDE COHORT: Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet kan verstoren, komen in aanmerking voor behandeling in het fase 1-gedeelte, maar niet in het fase 2 of niet-thoracale, niet-BRD4 verkennende cohort. Deelnemers die zich inschrijven voor het fase 2 of niet-thoracale, niet-BRD4 verkennende cohort met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit komen alleen in aanmerking als ze voldoen aan een of meer van de volgende criteria: deelnemers met niet-melanoom huidkanker die curatief zijn behandeld; deelnemers met adequaat behandelde in situ carcinomen van welk type dan ook; of deelnemers die ten minste 3 jaar voorafgaand aan de datum van deelname aan het onderzoek werden gediagnosticeerd en curatief werden behandeld en die door de behandelende onderzoeker worden beschouwd als een laag risico op recidief.

• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: De effecten van ZEN003694 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat de in dit onderzoek gebruikte chemotherapeutische middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van de studie. studiedeelname en gedurende 4 maanden na afronding van de studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de onderzoekstherapie. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die mogelijk ZEN003694 krijgen, zijn alleen hormonale middelen voor anticonceptie, zoals orale, injecteerbare, dermale, subdermale of topische anticonceptiva GEEN aanvaardbare vormen van anticonceptie, aangezien hun werkzaamheid niet is geëvalueerd wanneer ze worden gegeven in combinatie met de onderzoeksgeneesmiddelen. "Adequate anticonceptie" wordt als volgt gedefinieerd: Anticonceptiemethoden met een faalpercentage van =< 1% gebruikt in combinatie met de barrièremethode. De volgende anticonceptiemethoden zijn acceptabel om te gebruiken in combinatie met de barrièremethode: intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien systeem (IUS) of orale anticonceptiepillen (OCP's) die voldoen aan het faalpercentage < 1% zoals vermeld op het productetiket. Opmerking: Hormonale IUD's/OCP's mogen alleen worden gebruikt als aan de volgende criteria wordt voldaan: mannencondooms zijn vereist EN proefpersonen worden geïnformeerd over de mogelijkheid van verlaagde systemische hormoonspiegels van het IUD/OCP bij gebruik van ZEN003694. Als alternatief sterilisatie van de mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon. Voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar het resultaat van het medisch onderzoek van de proefpersoon door de onderzoeker/aangewezene of de beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon om te bepalen of hij in aanmerking komt voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten een van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken:

  • Vasectomie met documentatie van azoöspermie OF
  • Condoomgebruik PLUS partnergebruik van een zeer effectief anticonceptivum (=< 1% faalpercentage per jaar) zoals spiraaltje of systeem, of hormonale anticonceptie zoals anticonceptie subdermaal implantaat, gecombineerd oestrogeen en progestageen oraal anticonceptivum, injecteerbaar progestageen, anticonceptivum vaginaal ring of percutane anticonceptiepleisters.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Mannelijke proefpersonen mogen tijdens het onderzoek en gedurende 16 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie geen sperma doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is of wordt, moeten condooms blijven gebruiken gedurende 16 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger indien minderjarig). Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker van dit onderzoek.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: deelnemers die geen cytotoxische chemotherapie, orale tyrosinekinaseremmer (TKI) of therapie met kleine moleculen of immunotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie of 5 halfwaardetijden, welke korter is. Er is geen wash-out vereist voor eerdere EP-therapie. Patiënten mogen maximaal 2 eerdere cycli van EP hebben gehad. Er is geen wash-out vereist voor eerdere ZEN003694-therapie voor patiënten die zich inschrijven voor de dosisescalatie of het fase 2-gedeelte van het onderzoek.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Deelnemers die eerder bestraald zijn, kunnen ten minste 1 week na voltooiing van de bestraling worden ingeschreven.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan, kunnen ten minste 3 weken na de operatie worden ingeschreven.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Alle therapiegerelateerde toxiciteiten moeten zijn verdwenen tot =< graad 1 of baseline (met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie of huiduitslag die is toegestaan ​​op = < graad 2). Andere graad 2-toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere behandeling kunnen worden toegestaan ​​met instemming van de algemeen hoofdonderzoeker als het gaat om toxiciteiten die gewoonlijk niet worden toegeschreven aan ZEN003694. Toxiciteiten die worden toegeschreven aan de huidige EP-therapie zijn uitgesloten van deze vereiste voor deelnemers die zich inschrijven voor de dosisescalatie of het fase 2-gedeelte van het onderzoek, zolang de deelnemer aan alle andere geschiktheidscriteria voldoet.
• NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: deelnemers moeten geen BRD4-NUT-herschikking hebben, zoals geïdentificeerd via FISH-testen uitgevoerd bij de BWH CAMD of door bevestiging van een specifieke niet-BRD4-NUT-herschikking door een next-generation sequencing (NGS)-assay.
• NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Patiënten die meer dan 6 weken voor de eerste dosis ZEN003694 een botgerichte radionuclide hebben gehad, komen in aanmerking.
• NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Patiënten die meer dan 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694 een grote operatie hebben ondergaan, anders dan diagnostische chirurgie, tandheelkundige chirurgie of stenting.

Uitsluitingscriteria:

• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: deelnemers met bekende onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Radiologisch stabiel gedurende 4 weken.
  • Ziekte buiten het CZS is aanwezig.
  • Herstel van acute toxiciteit in verband met de behandeling tot =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 of baseline (met uitzondering van alopecia), zonder noodzaak voor escalerende doses corticosteroïden gedurende de afgelopen 7 dagen.
  • Proefpersonen die momenteel enzyminducerende anticonvulsiva (EIAC) gebruiken, moeten ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden overgezet op niet-enzyminducerende anticonvulsiva
  • Geen aanwezigheid van symptomatische of onbehandelde leptomeningeale metastasen of compressie van het ruggenmerg
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte /sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694 worden uitgesloten.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACALE, NIET-BRD4 VERKENNENDE COHORT: elke gastro-intestinale (GI) stoornis die de absorptie van ZEN003694 en andere orale medicatie kan beïnvloeden naar de mening van de behandelend onderzoeker, zoals malabsorptiesyndroom of grote darm of maag resectie.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Patiënten die andere onderzoeksmiddelen krijgen.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4 of substraten van CYP1A2 met smalle therapeutische vensters, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 worden stopgezet. Aangezien protonpompremmers (PPI's), H2-receptorantagonisten en antacida de farmacokinetiek van ZEN003694 kunnen veranderen door de blootstelling aan ZEN003694 te verminderen, komen patiënten die protonpompremmers krijgen niet in aanmerking. Als H2-blokkers of andere zuurreducerende middelen gelijktijdig met ZEN003694 worden gebruikt, moet een gespreid doseringsschema worden gebruikt. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACALE, NIET-BRD4 VERKENNENDE COHORT: Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ZEN003694 een broomdomein- en extraterminale domein (BET)-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ZEN003694, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ZEN003694. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• FASE 1, FASE 2, EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Patiënten die therapeutische dosis anticoagulantia krijgen (bijv. warfarine, heparine met laag moleculair gewicht [LMWH] of nieuwe orale anticoagulantia) komen niet in aanmerking. Het gebruik van orale factor Xa-remmers (d.w.z. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) en factor IIa-remmers (d.w.z. dabigatran) is niet toegestaan. Profylactische antistolling, met lage doses (volgens de standaardpraktijk) van middelen zoals laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Patiënten met bestraling tot > 25% van het beenmerg.

• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende:

  • Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën.
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van stentplaatsing die voortdurende antitrombotische therapie nodig hebben (bijv. clopidogrel, prasugrel) mogen niet worden ingeschreven.
  • Klinisch significante cardiomegalie, ventriculaire hypertrofie of cardiomyopathie.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• FASE 1: Patiënten die momenteel EP of ZEN003694 krijgen, of in het verleden EP of ZEN003694 hebben gekregen, moeten kandidaten zijn om de studiemiddelen te ontvangen op het in het protocol gedefinieerde dosisniveau en volgens het door de behandelende onderzoeker vastgestelde schema. Patiënten die eerder dosisverlagingen van hun EP of ZEN003694 nodig hadden vanwege onaanvaardbare toxiciteiten toegeschreven aan de agent(en), komen niet in aanmerking.
• FASE 1 OF FASE 2: Patiënten die niet in aanmerking komen voor EP.
• NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 ONDERZOEKSCOHORT: Patiënten met een ziekte die definitief is ontstaan ​​in de borstholte. In het geval van patiënten met gemetastaseerde ziekte bij diagnose waarvan de oorsprong van de ziekte onzeker is, kan de patiënt worden toegestaan ​​zich in te schrijven.
• FASE 2 OF NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT: Patiënten die eerder een behandeling met een BET-remmer (BETi) hebben ondergaan, inclusief maar niet beperkt tot eerdere ZEN003694-therapie.