Testando a segurança e a eficácia da adição de um novo medicamento anticancerígeno, ZEN003694, ao tratamento quimioterápico (Etoposídeo e Cisplatina) para pacientes adultos e pediátricos (12 a 17 anos) com carcinoma NUT

Critério de inclusão:

• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os pacientes devem ter NC confirmada histologicamente ou citologicamente com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Expressão ectópica da proteína NUT (> 50% de núcleos tumorais) conforme determinado por teste de imuno-histoquímica (IHC) realizado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Detecção da translocação do gene NUT conforme determinado por hibridização fluorescente in situ (FISH) realizada no Centro de Diagnóstico Molecular Avançado (CAMD) do Bringham and Women's Hospital (BWH)
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os participantes devem ter doença metastática, irressecável ou para a qual uma abordagem cirúrgica provavelmente não conferiria um benefício de sobrevida ou seria contraindicada. Os participantes que já passaram por ressecção cirúrgica são elegíveis para participar da Fase 1 e da Fase 2.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Idade >= 12 anos. Pacientes de 12 a 17 anos de idade devem ter >= 40 kg no momento da inscrição. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de ZEN003694 em combinação com etoposido e cisplatina em pacientes < 12 anos de idade, as crianças mais novas são excluídas deste estudo.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de =< 2 (Karnofsky >= 60%) para pacientes >= 16 anos de idade, Lansky >= 50% se < 16 anos de idade.
• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Os pacientes na fase 1 não precisam de doença mensurável se sua doença for avaliável.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Plaquetas >= 125 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Albumina >= 2,5 g/dL
• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) para a idade
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase(ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional para idade
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: depuração de creatinina calculada >= 60 mL/min (com base na estimativa calculada da taxa de filtração glomerular da Colaboração para Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI] para adultos ou fórmula de Schwartz para pacientes de 12 a 17 anos ou depuração de creatinina medida)
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN
• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: intervalo QT por Fridericia (QTcF) < 450 ms (máquina ou leitura manual permitida). Os pacientes devem evitar medicamentos que prolonguem o intervalo QT.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 3 meses são elegíveis para este estudo, desde que seus anti-retrovirais sejam a terapia retroviral não tem potencial para interações medicamentosas conforme julgado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• COORTE EXPLORATÓRIA FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicado.
• COORTE EXPLORATÓRIA FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável. O teste de hepatite C (anticorpo HepC) é necessário. O RNA da hepatite C é opcional; no entanto, um teste confirmatório de RNA de hepatite C negativo deve ser obtido para poder inscrever participantes com anticorpo de hepatite C positivo devido a doença anterior resolvida.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para tratamento na fase 1, mas não na fase 2 ou coorte exploratória não torácica, não BRD4. Os participantes inscritos na coorte exploratória de fase 2 ou não torácica e não BRD4 com histórico de malignidade anterior são elegíveis apenas se atenderem a um ou mais dos seguintes critérios: participantes com câncer de pele não melanoma que foram tratados curativamente; participantes com carcinomas in situ adequadamente tratados de qualquer tipo; ou participantes que foram diagnosticados e tratados curativamente pelo menos 3 anos antes da data de entrada no estudo e que são considerados pelo investigador responsável pelo tratamento como de baixo risco de recorrência.

• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os efeitos de ZEN003694 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes quimioterápicos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o período de participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da terapia do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da terapia do estudo. Para mulheres grávidas que potencialmente recebem ZEN003694, meios hormonais de controle de natalidade sozinhos, como contraceptivos orais, injetáveis, dérmicos, subdérmicos ou tópicos, NÃO são formas aceitáveis ​​de controle de natalidade, uma vez que sua eficácia não foi avaliada quando administrada em combinação com as drogas experimentais. "Contracepção adequada" é definida como o seguinte: Métodos contraceptivos com uma taxa de falha de =< 1% usados ​​em combinação com o método de barreira. Os seguintes métodos contraceptivos são aceitáveis ​​para uso em combinação com o método de barreira: dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (SIU) ou pílulas anticoncepcionais orais (OCPs) que atendem à taxa de falha < 1%, conforme indicado no rótulo do produto. Observação: DIUs/ACOs hormonais só podem ser usados ​​se os seguintes critérios forem atendidos: preservativos masculinos são necessários E os indivíduos são informados sobre o potencial de redução dos níveis hormonais sistêmicos do DIU/OCP ao tomar ZEN003694. Alternativamente, a esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa. Para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado do exame médico do investigador/pessoa designada do sujeito ou revisão do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos:

  • Vasectomia com documentação de azoospermia OU
  • Uso de preservativo MAIS uso de contraceptivo altamente eficaz pelo parceiro (= < 1% de taxa de falha ao ano), como dispositivo ou sistema intrauterino, ou controle de natalidade hormonal, como implante subdérmico contraceptivo, estrogênio e progestágeno combinados contraceptivo oral, progestágeno injetável, contraceptivo vaginal anel ou adesivos anticoncepcionais percutâneos.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e por 16 semanas após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão ou engravidaram devem continuar a usar preservativos por 16 semanas após a última dose da medicação do estudo.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito (ou pai ou representante legal autorizado, se menor). Os participantes com capacidade de tomada de decisão prejudicada (IDMC) que têm um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou membro da família disponível podem ser elegíveis após discussão com o Pesquisador Principal deste estudo.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Participantes que não receberam quimioterapia citotóxica, inibidor de tirosina quinase oral (TKI) ou terapia com moléculas pequenas ou imunoterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais curto. Não há washout necessário para terapia EP anterior. Os pacientes podem ter tido no máximo 2 ciclos anteriores de EP. Não há washout necessário para terapia anterior com ZEN003694 para pacientes inscritos no escalonamento de dose ou fase 2 do estudo.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os participantes que receberam radioterapia anterior podem ser inscritos pelo menos 1 semana após a conclusão da radiação.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os participantes que passaram por uma cirurgia de grande porte podem ser inscritos pelo menos 3 semanas após a cirurgia.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Quaisquer toxicidades relacionadas à terapia devem ser resolvidas para =< grau 1 ou linha de base (com exceção de alopecia, neuropatia periférica ou erupção cutânea que serão permitidas em = < grau 2). Outras toxicidades de grau 2 atribuídas ao tratamento anterior podem ser permitidas com o consentimento do investigador principal geral se forem toxicidades não comumente atribuídas a ZEN003694. As toxicidades atribuídas à terapia EP atual estão excluídas deste requisito para os participantes inscritos no escalonamento de dose ou na parte da fase 2 do estudo, desde que o participante atenda a todos os outros critérios de elegibilidade.
• COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os participantes devem não ter o rearranjo BRD4-NUT identificado por meio do teste FISH realizado no BWH CAMD ou pela confirmação de um rearranjo não BRD4-NUT específico por um ensaio de sequenciamento de próxima geração (NGS).
• COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os pacientes que receberam um radionuclídeo direcionado ao osso mais de 6 semanas antes da primeira dose de ZEN003694 são elegíveis.
• COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte além de cirurgia de diagnóstico, cirurgia odontológica ou implante de stent mais de 3 semanas antes da primeira dose de ZEN003694.

Critério de exclusão:

• COORTE EXPLORATÓRIA FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Participantes com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas. Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam aos seguintes critérios:

  • Radiologicamente estável por 4 semanas.
  • A doença fora do SNC está presente.
  • Recuperação da toxicidade aguda associada ao tratamento para =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 1 ou basal (com exceção de alopecia), sem necessidade de doses crescentes de corticosteroides nos últimos 7 dias.
  • Indivíduos atualmente tomando anticonvulsivantes indutores enzimáticos (EIAC) devem ser transferidos para anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose da medicação do estudo
  • Sem presença de metástases leptomeníngeas sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• COORTE EXPLORATÓRIA FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ZEN003694 ou outros agentes usados ​​no estudo.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a: infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica /situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose de ZEN003694 serão excluídos.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Qualquer distúrbio gastrointestinal (GI) que possa afetar a absorção de ZEN003694 e outros medicamentos orais na opinião do investigador responsável pelo tratamento, como síndrome de má absorção ou intestino grosso ou estômago ressecção.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos do CYP1A2 com janelas terapêuticas estreitas não são elegíveis. Inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694. Como os inibidores da bomba de prótons (IBPs), antagonistas do receptor H2 e antiácidos podem alterar a farmacocinética de ZEN003694 reduzindo a exposição a ZEN003694, os pacientes que recebem inibidores da bomba de prótons não são elegíveis. Se bloqueadores de H2 ou outros agentes redutores de ácido forem usados ​​concomitantemente com ZEN003694, um esquema posológico escalonado deve ser usado. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ZEN003694 é um inibidor de bromodomínio e domínio extraterminal (BET) com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ZEN003694, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ZEN003694. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Os pacientes que recebem anticoagulação de dose terapêutica (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular [HBPM] ou novos anticoagulantes orais) não são elegíveis. O uso de inibidores orais do Fator Xa (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxabana, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibidores do Fator IIa (ou seja, dabigatrana) não é permitido. A anticoagulação profilática, com doses baixas (por prática padrão) de agentes como a heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitida.
• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes com radiação > 25% da medula óssea.

• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Anormalidades cardíacas evidenciadas por qualquer um dos seguintes:

  • Anormalidades ou arritmias de condução clinicamente significativas.
  • Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses. Indivíduos com histórico de colocação de stent que requerem terapia antitrombótica contínua (por exemplo, clopidogrel, prasugrel) não poderão se inscrever.
  • Cardiomegalia clinicamente significativa, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia.
• COORTE EXPLORATÓRIA DE FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes com doença intercorrente não controlada.
• COORTE EXPLORATÓRIA FASE 1, FASE 2 E NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• FASE 1: Os pacientes que estão atualmente recebendo EP ou ZEN003694, ou receberam EP ou ZEN003694 no passado, devem ser candidatos a receber os agentes do estudo no nível de dose definido pelo protocolo e cronograma conforme julgado pelo investigador responsável. Os pacientes que anteriormente precisaram de reduções de dose de seu EP ou ZEN003694 devido a toxicidades inaceitáveis ​​atribuídas ao(s) agente(s) não são elegíveis.
• FASE 1 OU FASE 2: Pacientes inelegíveis para receber EP.
• COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes com doença que se originou definitivamente na cavidade torácica. No caso de pacientes com doença metastática no momento do diagnóstico, onde a origem da doença é incerta, o paciente pode ser autorizado a se inscrever.
• FASE 2 OU COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4: Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de BET (BETi), incluindo, entre outros, terapia anterior com ZEN003694.