Prueba de seguridad y eficacia de la adición de un nuevo fármaco contra el cáncer, ZEN003694, al tratamiento de quimioterapia (etopósido y cisplatino) para pacientes adultos y pediátricos (12 a 17 años) con carcinoma NUT

Criterios de inclusión:

• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Los pacientes deben tener una NC confirmada histológica o citológicamente según al menos uno de los siguientes criterios:

  • Expresión ectópica de proteína NUT (> 50 % de núcleos tumorales) según lo determinado por pruebas de inmunohistoquímica (IHC) realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)
  • Detección de la translocación del gen NUT determinada por hibridación fluorescente in situ (FISH) realizada en el Centro de Diagnóstico Molecular Avanzado (CAMD) del Bringham and Women's Hospital (BWH)
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los participantes deben tener una enfermedad metastásica, irresecable o para la cual un abordaje quirúrgico probablemente no conferiría un beneficio de supervivencia o estaría contraindicado de otra manera. Los participantes que ya se han sometido a una resección quirúrgica son elegibles para participar en la Fase 1 y la Fase 2.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Edad >= 12 años. Los pacientes de 12 a 17 años deben pesar >= 40 kg en el momento de la inscripción. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ZEN003694 en combinación con etopósido y cisplatino en pacientes < 12 años de edad, los niños más pequeños están excluidos de este estudio.
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de =< 2 (Karnofsky >= 60 %) para pacientes >= 16 años de edad, Lansky >= 50 % si < 16 años de edad
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). Los pacientes en la parte de la fase 1 no necesitan una enfermedad medible si su enfermedad es evaluable de otra manera.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Plaquetas >= 125 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Albúmina >= 2,5 g/dL
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) para la edad
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional para la edad
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min (basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular calculada por la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] para adultos o la fórmula de Schwartz para pacientes de 12 a 17 años o aclaramiento de creatinina medido)
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Tiempo de protrombina (TP)/relación internacional normalizada (INR) =< 1,5 x LSN
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Intervalo QT por Fridericia (QTcF) < 450 ms (se permite lectura mecánica o manual). Los pacientes deben evitar medicamentos que prolonguen el intervalo QT.
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 3 meses son elegibles para este ensayo siempre que su anti- la terapia retroviral no tiene el potencial de interacciones farmacológicas a juicio del investigador tratante.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión, si está indicada.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable. Se requieren pruebas de hepatitis C (anticuerpos HepC). El ARN de la hepatitis C es opcional; sin embargo, se debe obtener una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria para poder inscribir a los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para el tratamiento en la porción de fase 1, pero no en la fase 2 o cohorte exploratoria no torácica, no BRD4. Los participantes que se inscriban en la cohorte exploratoria de fase 2 o no torácica, no BRD4 con antecedentes de neoplasias malignas previas son elegibles solo si cumplen uno o más de los siguientes criterios: participantes con cánceres de piel no melanoma que han recibido tratamiento curativo; participantes con carcinomas in situ tratados adecuadamente de cualquier tipo; o participantes que fueron diagnosticados y tratados curativamente al menos 3 años antes de la fecha de ingreso al estudio y que el investigador tratante considera que tienen bajo riesgo de recurrencia.

• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Se desconocen los efectos de ZEN003694 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados (método de control de la natalidad de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del mismo. participación en el estudio y durante 4 meses después de completar la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la terapia del estudio. Para las mujeres en edad fértil que posiblemente reciban ZEN003694, los métodos hormonales de control de la natalidad solos, como los anticonceptivos orales, inyectables, dérmicos, subdérmicos o tópicos NO son formas aceptables de control de la natalidad dado que su eficacia no ha sido evaluada cuando se administran en combinación con los medicamentos en investigación. "Anticoncepción adecuada" se define como lo siguiente: Métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de =< 1% usados ​​en combinación con el método de barrera. Los siguientes métodos anticonceptivos son aceptables para usar en combinación con el método de barrera: dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (IUS) o píldoras anticonceptivas orales (OCP) que cumplan con la tasa de falla de < 1% como se indica en la etiqueta del producto. Nota: los DIU/OCP hormonales solo se pueden usar si se cumplen los siguientes criterios: se requieren condones masculinos Y se informa a los sujetos sobre la posibilidad de niveles reducidos de hormonas sistémicas del DIU/OCP cuando toman ZEN003694. Alternativamente, la esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto. Para esta definición, "documentado" se refiere al resultado del examen médico del sujeto por parte del investigador/designado o revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

  • Vasectomía con documentación de azoospermia O
  • Uso de preservativos MÁS uso por parte de la pareja de un anticonceptivo altamente eficaz (=< 1 % de tasa de fracaso por año) como un dispositivo o sistema intrauterino, o anticonceptivos hormonales como implantes subdérmicos anticonceptivos, anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestágeno, progestágeno inyectable, anticonceptivo vaginal anillo o parches anticonceptivos percutáneos.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los sujetos masculinos no deben donar esperma mientras estén en el estudio y durante 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos masculinos cuyas parejas estén o queden embarazadas deben continuar usando condones durante 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (o padre o representante legalmente autorizado si es menor). Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) que tienen un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un miembro de la familia disponible pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal de este estudio.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Participantes que no han recibido quimioterapia citotóxica, inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) orales o terapia con moléculas pequeñas, o inmunoterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más corto. No se requiere lavado para la terapia EP anterior. Los pacientes pueden haber tenido un máximo de 2 ciclos previos de EP. No se requiere un lavado para la terapia anterior con ZEN003694 para los pacientes que se inscriben en la parte de aumento de dosis o fase 2 del estudio.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los participantes que hayan recibido radioterapia previa pueden inscribirse al menos 1 semana después de completar la radiación.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Los participantes que se han sometido a una cirugía mayor pueden inscribirse al menos 3 semanas después de la cirugía.
• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Cualquier toxicidad relacionada con la terapia debe haberse resuelto a =< grado 1 o al valor inicial (con la excepción de alopecia, neuropatía periférica o erupción que se permitirá en = < grado 2). Se pueden permitir otras toxicidades de grado 2 atribuidas al tratamiento previo con el acuerdo del investigador principal general si son toxicidades que no se atribuyen comúnmente a ZEN003694. Las toxicidades atribuidas a la terapia EP actual están excluidas de este requisito para los participantes que se inscriban en la parte del estudio de aumento de dosis o fase 2, siempre que el participante cumpla con todos los demás criterios de elegibilidad.
• COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los participantes deben carecer de reordenamiento BRD4-NUT identificado a través de pruebas FISH realizadas en el BWH CAMD o por confirmación de un reordenamiento específico no BRD4-NUT mediante un ensayo de secuenciación de próxima generación (NGS).
• COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los pacientes que han recibido un radionúclido dirigido al hueso más de 6 semanas antes de la primera dosis de ZEN003694 son elegibles.
• COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: pacientes que se han sometido a una cirugía mayor que no sea cirugía de diagnóstico, cirugía dental o colocación de stent más de 3 semanas antes de la primera dosis de ZEN003694.

Criterio de exclusión:

• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Participantes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas conocidas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con los siguientes criterios:

  • Radiológicamente estable durante 4 semanas.
  • La enfermedad fuera del SNC está presente.
  • Recuperación de la toxicidad aguda asociada con el tratamiento a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 1 o basal (con la excepción de la alopecia), sin necesidad de dosis crecientes de corticosteroides en los últimos 7 días.
  • Los sujetos que actualmente toman anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAC) deben pasar a anticonvulsivos no inductores de enzimas al menos 14 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
  • Sin presencia de metástasis leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 u otros agentes utilizados en el estudio.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica /situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio. Se excluirán los pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de ZEN003694.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: cualquier trastorno gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción de ZEN003694 y otros medicamentos orales en opinión del investigador tratante, como el síndrome de malabsorción o trastornos intestinales o estomacales importantes. resección.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos de CYP1A2 con ventanas terapéuticas estrechas no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben interrumpirse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694. Como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos pueden alterar la farmacocinética de ZEN003694 al reducir la exposición a ZEN003694, los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones no son elegibles. Si se usan bloqueadores H2 u otros agentes reductores de ácido junto con ZEN003694, se debe usar un programa de dosificación escalonado. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 es un inhibidor de bromodominio y dominio extraterminal (BET) con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ZEN003694, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ZEN003694. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Los pacientes que reciben anticoagulación en dosis terapéuticas (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular [HBPM] o nuevos anticoagulantes orales) no son elegibles. No está permitido el uso oral de inhibidores del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la anticoagulación profiláctica, con dosis bajas (según la práctica habitual) de agentes como la heparina de bajo peso molecular (HBPM).
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Pacientes con radiación a > 25% de la médula ósea.

• FASE 1, FASE 2, Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de los siguientes:

  • Alteraciones de la conducción clínicamente significativas o arritmias.
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses. Los sujetos con antecedentes de colocación de stent que requieran terapia antitrombótica continua (p. ej., clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse.
  • Cardiomegalia clínicamente significativa, hipertrofia ventricular o miocardiopatía.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIA NO TORÁCICA, NO BRD4: Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• FASE 1: Los pacientes que actualmente reciben EP o ZEN003694, o que recibieron EP o ZEN003694 en el pasado, deben ser candidatos para recibir los agentes del estudio en el nivel de dosis y el programa definidos en el protocolo según lo juzgue el investigador tratante. Los pacientes que previamente requirieron reducciones de dosis de su EP o ZEN003694 debido a toxicidades inaceptables atribuidas a los agentes no son elegibles.
• FASE 1 O FASE 2: Pacientes no elegibles para recibir EP.
• COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Pacientes con enfermedad que se originó definitivamente en la cavidad torácica. En el caso de pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico donde el origen de la enfermedad es incierto, se puede permitir que el paciente se inscriba.
• FASE 2 O COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4: Pacientes que recibieron tratamiento previo con un inhibidor de BET (BETi), incluido, entre otros, el tratamiento previo con ZEN003694.