Тестирование безопасности и эффективности добавления нового противоракового препарата ZEN003694 к химиотерапевтическому лечению (этопозид и цисплатин) взрослых и детей (12–17 лет) с карциномой NUT

Критерии включения:

• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ КОГОРТА БЕЗ BRD4: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный NC на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  • Эктопическая экспрессия белка NUT (> 50% ядер опухоли), определенная с помощью иммуногистохимического (IHC) тестирования, проведенного в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
  • Обнаружение транслокации гена NUT, определяемое с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), проведенное в Центре усовершенствованной молекулярной диагностики (CAMD) Брингема и женской больницы (BWH)
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: Участники должны иметь заболевание, которое является метастатическим, нерезектабельным или для которого хирургический подход вряд ли принесет пользу для выживания или будет иным образом противопоказан. Участники, которые уже перенесли хирургическую резекцию, имеют право участвовать в Фазе 1 и Фазе 2.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕ ГРУДНАЯ, НЕ BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Возраст >= 12 лет. Пациенты в возрасте 12-17 лет должны иметь вес >= 40 кг при включении в исследование. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ZEN003694 в комбинации с этопозидом и цисплатином у пациентов младше 12 лет, дети младшего возраста исключены из этого исследования.
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ТОРАКАЛЬНЫХ, НЕ-BRD4: Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы = < 2 (Карновский >= 60%) для пациентов >= 16 лет, Лански >= 50%, если < 16 лет.
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ, БЕЗ BRD4: Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Пациенты в фазе 1 не нуждаются в измеримом заболевании, если их заболевание можно оценить иным образом.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: Способность глотать и удерживать пероральные лекарства.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ-BRD4: Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Тромбоциты >= 125 x 10^9/л
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ-BRD4: гемоглобин >= 9,0 г/дл
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: Альбумин >= 2,5 г/дл
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x институциональная ВГН для возраста
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ-BRD4: Расчетный клиренс креатинина >= 60 мл/мин (на основе расчетной оценки скорости клубочковой фильтрации в рамках Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI] для взрослых или формулы Шварца) для пациентов 12-17 лет или измеренный клиренс креатинина)
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x ULN
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ-BRD4: Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: интервал QT по Fridericia (QTcF) <450 мс (разрешено машинное или ручное считывание). Пациентам следует избегать лекарств, удлиняющих интервал QT.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ТОРАКАЛЬНЫХ, НЕ BRD4: Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев, имеют право на участие в этом испытании, если их анти- ретровирусная терапия не имеет потенциального взаимодействия между лекарственными средствами, по мнению лечащего исследователя.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: у пациентов с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ-BRD4: Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны были пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС. Требуется тестирование на гепатит С (антитела к гепатиту С). РНК гепатита С не является обязательной; тем не менее, необходимо получить подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита С, чтобы иметь возможность зачислить участников с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее разрешенного заболевания.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на лечение. в части фазы 1, но не в фазе 2 или неторакальной исследовательской когорте без BRD4. Участники, зачисленные в исследовательскую когорту фазы 2 или нетторакальной, не BRD4 с историей предшествующего злокачественного новообразования, имеют право только в том случае, если они соответствуют одному или нескольким из следующих критериев: участники с немеланомным раком кожи, которые прошли радикальное лечение; участники с адекватно пролеченными карциномами in situ любого типа; или участники, которые были диагностированы и получали радикальное лечение по крайней мере за 3 года до даты включения в исследование и которые, по мнению лечащего исследователя, имеют низкий риск рецидива.

• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Влияние ZEN003694 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участие в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения исследуемой терапии. Для женщин детородного возраста, потенциально получающих ZEN003694, только гормональные средства контроля рождаемости, такие как пероральные, инъекционные, кожные, подкожные или местные контрацептивы, НЕ являются приемлемыми формами контроля рождаемости, учитывая, что их эффективность не оценивалась при применении в сочетании с исследуемые препараты. «Адекватная контрацепция» определяется следующим образом: методы контрацепции с частотой неудач =< 1%, используемые в сочетании с барьерным методом. Следующие методы контрацепции допустимы для использования в сочетании с барьерным методом: внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная система (ВМС) или оральные контрацептивы (ОК), которые соответствуют частоте неудач < 1%, как указано на этикетке продукта. Примечание. Гормональные ВМС/ОКП можно использовать только при соблюдении следующих критериев: требуются мужские презервативы И субъекты проинформированы о потенциальном снижении уровня системных гормонов из-за ВМС/ОКП при приеме ZEN003694. В качестве альтернативы, стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта. Для этого определения «задокументированный» относится к результатам медицинского осмотра субъекта исследователем/уполномоченным лицом или изучения истории болезни субъекта на предмет приемлемости для участия в исследовании, полученным в ходе устного интервью с субъектом или из медицинских записей субъекта. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны использовать один из следующих методов контрацепции:

  • Вазэктомия с подтверждением азооспермии ИЛИ
  • Использование презерватива ПЛЮС использование партнером высокоэффективного контрацептива (частота неудачных попыток =< 1% в год), такого как внутриматочная спираль или система, или гормональных противозачаточных средств, таких как противозачаточные подкожные имплантаты, комбинированные эстроген-прогестагенные оральные контрацептивы, инъекционные прогестагенные контрацептивы, вагинальные контрацептивы. кольцо или пластырь для чрескожной контрацепции.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола, партнеры которых беременны или забеременели, должны продолжать использовать презервативы в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие (или родитель или законный представитель, если он несовершеннолетний). Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законно уполномоченный представитель (LAR) и / или член семьи, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем этого исследования.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после начала лечения.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: Участники, которые не получали цитотоксическую химиотерапию, пероральные ингибиторы тирозинкиназы (TKI) или низкомолекулярную терапию, или иммунотерапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче. Для предыдущей терапии ЭП не требуется вымывания. У пациентов может быть не более 2 предшествующих циклов ЭП. Нет обязательного вымывания для предыдущей терапии ZEN003694 для пациентов, включенных в эскалацию дозы или часть фазы 2 исследования.
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ-BRD4: Участники, ранее получавшие лучевую терапию, могут быть зачислены как минимум через 1 неделю после завершения лучевой терапии.
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: участники, перенесшие серьезную операцию, могут быть зачислены не менее чем через 3 недели после операции.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Любая токсичность, связанная с терапией, должна снизиться до =< степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции, периферической невропатии или сыпи, которые будут разрешены при = < 2 класс). Другие виды токсичности 2 степени, связанные с предшествующим лечением, могут быть разрешены с согласия главного исследователя в целом, если они не являются токсичностью, обычно не относящейся к ZEN003694. Токсичность, связанная с текущей терапией EP, исключается из этого требования для участников, зачисленных на эскалацию дозы или в фазу 2 исследования, если участник соответствует всем другим критериям приемлемости.
• НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: у участников не должно быть перестройки BRD4-NUT, как это было выявлено с помощью тестирования FISH, проведенного в BWH CAMD, или путем подтверждения конкретной перестройки, отличной от BRD4-NUT, с помощью анализа секвенирования следующего поколения (NGS).
• ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: Пациенты, которые получили костный радионуклид более чем за 6 недель до первой дозы ZEN003694, имеют право на участие.
• НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство, кроме диагностической хирургии, стоматологической хирургии или стентирования, более чем за 3 недели до введения первой дозы ZEN003694.

Критерий исключения:

• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Участники с известными нелеченными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Рентгенологически стабилен в течение 4 недель.
  • Присутствует заболевание вне ЦНС.
  • Восстановление от острой токсичности, связанной с лечением, до =< Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции), без необходимости повышения дозы кортикостероидов в течение последних 7 дней.
  • Субъекты, в настоящее время принимающие фермент-индуцирующие противосудорожные препараты (EIAC), должны быть переведены на нефермент-индуцирующие противосудорожные препараты по крайней мере за 14 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата.
  • Отсутствие симптоматических или нелеченных лептоменингеальных метастазов или компрессии спинного мозга
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА НЕ ГРУДНЫХ, НЕ BRD4: История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу ZEN003694, или другими агентами, использованными в исследовании.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, требующую системного лечения, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание. /социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований обучения. Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до первой дозы ZEN003694 будут исключены.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Любое желудочно-кишечное (ЖКТ) расстройство, которое может повлиять на всасывание ZEN003694 и других пероральных препаратов, по мнению лечащего исследователя, такое как синдром мальабсорбции или синдром мальабсорбции или толстой кишки или желудка. резекция.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРДА НЕ ТОРАКАЛЬНЫХ, НЕ-BRD4: Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или субстратами CYP1A2 с узкими терапевтическими окнами, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы ZEN003694. Поскольку ингибиторы протонной помпы (ИПП), антагонисты Н2-рецепторов и антациды могут изменять фармакокинетику ZEN003694 за счет уменьшения экспозиции ZEN003694, пациенты, получающие ингибиторы протонной помпы, не подходят. Если блокаторы H2 или другие агенты, снижающие кислотность, используются одновременно с ZEN003694, следует использовать ступенчатую схему дозирования. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ZEN003694 является ингибитором бромодомена и экстратерминального домена (BET) с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ZEN003694, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ZEN003694. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРДА НЕ ТОРАКАЛЬНЫХ, НЕ BRD4: пациенты, получающие антикоагулянты в терапевтических дозах (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин [НМГ] или новые пероральные антикоагулянты), не подходят. Использование пероральных ингибиторов фактора Ха (например, ривароксабана, апиксабана, бетриксабана, эдоксабана, отамиксабана, летаксабана, эрибаксабана) и ингибиторов фактора IIa (например, дабигатрана) не допускается. Разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия низкими дозами (в соответствии со стандартной практикой) таких агентов, как низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Пациенты с облучением > 25% костного мозга.

• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Сердечные аномалии, о чем свидетельствует любое из следующего:

  • Клинически значимые нарушения проводимости или аритмии.
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 3 месяцев. Субъекты с историей установки стента, требующей постоянной антитромботической терапии (например, клопидогрель, прасугрел), не будут допущены к участию.
  • Клинически значимая кардиомегалия, гипертрофия желудочков или кардиомиопатия.
• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• ЭТАП 1, ЭТАП 2 И НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• ФАЗА 1: Пациенты, которые в настоящее время получают EP или ZEN003694 или получали EP или ZEN003694 в прошлом, должны быть кандидатами на получение исследуемых агентов в дозах, определенных протоколом, и по схеме, как это оценивает лечащий исследователь. Пациенты, которым ранее требовалось снижение дозы их EP или ZEN003694 из-за неприемлемой токсичности, связанной с агентом (агентами), не имеют права.
• ФАЗА 1 ИЛИ ФАЗА 2: Пациенты, не имеющие права на получение EP.
• НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА: Пациенты с заболеванием, которое окончательно возникло в грудной полости. В случае пациентов с метастатическим заболеванием на момент постановки диагноза, когда происхождение заболевания неясно, пациенту может быть разрешено зарегистрироваться.
• ЭТАП 2 ИЛИ НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА: Пациенты, которые ранее получали лечение ингибитором BET (BETi), включая, помимо прочего, предыдущую терапию ZEN003694.