Testare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di un nuovo farmaco antitumorale, ZEN003694, al trattamento chemioterapico (etoposide e cisplatino) per pazienti adulti e pediatrici (12-17 anni) con carcinoma NUT

Criterio di inclusione:

• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: i pazienti devono avere una NC confermata istologicamente o citologicamente sulla base di almeno uno dei seguenti criteri:

  • Espressione ectopica della proteina NUT (> 50% di nuclei tumorali) determinata mediante test di immunoistochimica (IHC) eseguiti in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Rilevazione della traslocazione del gene NUT determinata mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) eseguita presso il Centro per la diagnostica molecolare avanzata (CAMD) del Bringham and Women's Hospital (BWH)
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: i partecipanti devono avere una malattia metastatica, non resecabile o per la quale un approccio chirurgico non conferirebbe probabilmente un beneficio in termini di sopravvivenza o sarebbe altrimenti controindicato. I partecipanti che sono già stati sottoposti a resezione chirurgica possono partecipare alla Fase 1 e alla Fase 2.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Età >= 12 anni. I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni devono avere un peso >= 40 kg al momento dell'arruolamento. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ZEN003694 in combinazione con etoposide e cisplatino in pazienti di età < 12 anni, i bambini più piccoli sono esclusi da questo studio.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%) per pazienti >= 16 anni di età, Lansky >= 50% se < 16 anni di età.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: i partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1. I pazienti nella porzione di fase 1 non hanno bisogno di una malattia misurabile se la loro malattia è altrimenti valutabile.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Piastrine >= 125 x 10^9/L
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Emoglobina >= 9,0 g/dL
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Albumina >= 2,5 g/dL
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) per età
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale per età
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: clearance della creatinina calcolata >= 60 mL/min (basata sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare calcolata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] per gli adulti o sulla formula di Schwartz per pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni o clearance della creatinina misurata)
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Intervallo QT di Fridericia (QTcF) < 450 ms (lettura automatica o manuale consentita). I pazienti dovrebbero evitare farmaci che prolungano il QT.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 3 mesi sono eleggibili per questo studio purché il loro anti- la terapia retrovirale non ha il potenziale per interazioni farmacologiche come giudicato dallo sperimentatore curante.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile. È richiesto il test dell'epatite C (anticorpo HepC). L'RNA dell'epatite C è facoltativo; tuttavia, è necessario ottenere un test di conferma dell'RNA dell'epatite C negativo per poter arruolare partecipanti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per il trattamento nella porzione di fase 1, ma non nella fase 2 o nella coorte esplorativa non toracica, non BRD4. I partecipanti che si iscrivono alla fase 2 o alla coorte esplorativa non toracica, non BRD4 con una storia di precedente tumore maligno sono idonei solo se soddisfano uno o più dei seguenti criteri: partecipanti con tumori della pelle non melanoma che sono stati trattati in modo curativo; partecipanti con carcinomi in situ di qualsiasi tipo adeguatamente trattati; o partecipanti che sono stati diagnosticati e trattati in modo curativo almeno 3 anni prima della data di ingresso nello studio e che sono considerati dallo sperimentatore curante a basso rischio di recidiva.

• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Gli effetti di ZEN003694 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata di partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Per i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili che ricevono ZEN003694, i mezzi ormonali di controllo delle nascite da soli, come i contraccettivi orali, iniettabili, dermici, subdermici o topici NON sono forme accettabili di controllo delle nascite dato che la loro efficacia non è stata valutata quando somministrati in combinazione con i farmaci sperimentali. "Contraccezione adeguata" è definita come segue: Metodi contraccettivi con un tasso di fallimento =< 1% usati in combinazione con il metodo di barriera. I seguenti metodi contraccettivi sono accettabili da utilizzare in combinazione con il metodo di barriera: dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino (IUS) o pillole contraccettive orali (OCP) che soddisfano il tasso di fallimento < 1% come indicato nell'etichetta del prodotto. Nota: gli IUD/OCP ormonali possono essere utilizzati solo se sono soddisfatti i seguenti criteri: sono richiesti preservativi maschili E i soggetti sono informati del potenziale di livelli ormonali sistemici ridotti dallo IUD/OCP durante l'assunzione di ZEN003694. In alternativa, sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto. Per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito dell'esame medico del soggetto da parte dello sperimentatore/designato o della revisione dell'anamnesi del soggetto per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalle cartelle cliniche del soggetto. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi:

  • Vasectomia con documentazione di azoospermia OR
  • Uso del preservativo PIÙ uso da parte del partner di un contraccettivo altamente efficace (=< 1% tasso di fallimento all'anno) come dispositivo o sistema intrauterino, o controllo delle nascite ormonale come impianto sottocutaneo contraccettivo, contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici, progestinico iniettabile, contraccettivo vaginale anello o cerotti contraccettivi percutanei.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono o diventano incinte devono continuare a utilizzare i preservativi per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (o genitore o rappresentante legalmente autorizzato se minorenne). I partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) e/o un familiare disponibile possono essere idonei dopo la discussione con il Principal Investigator di questo studio.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Partecipanti che non hanno ricevuto chemioterapia citotossica, terapia con inibitore della tirosina chinasi orale (TKI) o terapia con piccole molecole o immunoterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve. Non è richiesto alcun washout per una precedente terapia EP. I pazienti possono aver avuto un massimo di 2 cicli precedenti di EP. Non è richiesto alcun periodo di interruzione per la precedente terapia ZEN003694 per i pazienti che si iscrivono alla fase di aumento della dose o alla fase 2 dello studio.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: i partecipanti che hanno ricevuto una precedente radioterapia possono essere arruolati almeno 1 settimana dopo aver completato la radioterapia.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore possono essere arruolati almeno 3 settimane dopo l'intervento.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Qualsiasi tossicità correlata alla terapia deve essersi risolta a =< grado 1 o basale (con l'eccezione di alopecia, neuropatia periferica o eruzione cutanea che sarà consentita a = <classe 2). Altre tossicità di grado 2 attribuite a un trattamento precedente possono essere consentite con il consenso del ricercatore principale generale se si tratta di tossicità non comunemente attribuite a ZEN003694. Le tossicità attribuite all'attuale terapia EP sono escluse da questo requisito per i partecipanti che si iscrivono alla porzione di aumento della dose o fase 2 dello studio, a condizione che il partecipante soddisfi tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• COORTE ESPLORATIVA NON TORACICA, NON BRD4: i partecipanti devono mancare di riarrangiamento BRD4-NUT come identificato tramite test FISH eseguito presso il BWH CAMD o dalla conferma di uno specifico riarrangiamento non BRD4-NUT mediante un test di sequenziamento di nuova generazione (NGS).
• COORTE ESPLORATIVA NON TORACICA, NON BRD4: sono idonei i pazienti che hanno avuto un radionuclide mirato all'osso più di 6 settimane prima della prima dose di ZEN003694.
• COORTE ESPLORATIVA NON TORACICA, NON BRD4: Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore diverso da chirurgia diagnostica, chirurgia dentale o impianto di stent più di 3 settimane prima della prima dose di ZEN003694.

Criteri di esclusione:

• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Partecipanti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

  • Radiologicamente stabile per 4 settimane.
  • È presente una malattia al di fuori del SNC.
  • Recupero dalla tossicità acuta associata al trattamento a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 1 o al basale (ad eccezione dell'alopecia), senza necessità di aumentare le dosi di corticosteroidi negli ultimi 7 giorni.
  • I soggetti che attualmente assumono anticonvulsivanti induttori enzimatici (EIAC) devono passare ad anticonvulsivanti non induttori enzimatici almeno 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio
  • Nessuna presenza di metastasi leptomeningee sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ZEN003694 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica /situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio. Saranno esclusi i pazienti con infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la prima dose di ZEN003694.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Qualsiasi disturbo gastrointestinale (GI) che può influenzare l'assorbimento di ZEN003694 e altri farmaci orali secondo l'opinione dello sperimentatore curante, come sindrome da malassorbimento o intestino maggiore o stomaco resezione.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati del CYP1A2 con finestre terapeutiche ristrette non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694. Poiché gli inibitori della pompa protonica (PPI), gli antagonisti del recettore H2 e gli antiacidi possono alterare la farmacocinetica di ZEN003694 riducendo l'esposizione a ZEN003694, i pazienti che ricevono inibitori della pompa protonica non sono idonei. Se vengono usati in concomitanza con ZEN003694 anti-H2 o altri agenti che riducono l'acidità, deve essere utilizzato un programma di dosaggio scaglionato. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ZEN003694 è un inibitore del dominio extraterminale (BET) con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ZEN003694, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ZEN003694. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• FASE 1, FASE 2 E GRUPPO ESPLORATIVO NON TORACICO, NON BRD4: i pazienti che ricevono anticoagulanti a dose terapeutica (ad es. Warfarin, eparina a basso peso molecolare [LMWH] o nuovi anticoagulanti orali) non sono idonei. L'uso orale di inibitori del fattore Xa (ad es. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibitori del fattore IIa (ad es. dabigatran) non è consentito. È consentita la profilassi anticoagulante, con basse dosi (secondo la pratica standard) di agenti come l'eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4: Pazienti con radiazioni > 25% del midollo osseo.

• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Anomalie di conduzione clinicamente significative o aritmie.
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia di classe II corrente >= come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi. I soggetti con una storia di posizionamento di stent che richiedono una terapia antitrombotica in corso (ad esempio clopidogrel, prasugrel) non potranno iscriversi.
  • Cardiomegalia clinicamente significativa, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.
• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4: Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• FASE 1: I pazienti che stanno attualmente ricevendo EP o ZEN003694, o che hanno ricevuto EP o ZEN003694 in passato, devono essere candidati a ricevere gli agenti dello studio al livello di dose e al programma definiti dal protocollo, come giudicato dallo sperimentatore curante. I pazienti che in precedenza richiedevano riduzioni della dose del loro EP o ZEN003694 a causa di tossicità inaccettabili attribuite all'agente o agli agenti non sono idonei.
• FASE 1 O FASE 2: Pazienti non idonei a ricevere EP.
• COORTE ESPLORATIVA NON TORACICA, NON BRD4: Pazienti con malattia che ha avuto origine definitivamente nella cavità toracica. Nel caso di pazienti con malattia metastatica alla diagnosi in cui l'origine della malattia è incerta, il paziente può essere autorizzato ad arruolarsi.
• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 2 O NON TORACICA, NON BRD4: Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con un inibitore BET (BETi), inclusa ma non limitata alla precedente terapia ZEN003694.