Test de l'innocuité et de l'efficacité de l'ajout d'un nouveau médicament anticancéreux, ZEN003694, au traitement de chimiothérapie (étoposide et cisplatine) pour les patients adultes et pédiatriques (12-17 ans) atteints d'un carcinome NUT

Critère d'intégration:

• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients doivent avoir une NC confirmée histologiquement ou cytologiquement sur la base d'au moins un des critères suivants :

  • Expression ectopique de la protéine NUT (> 50 % de noyaux tumoraux) déterminée par des tests d'immunohistochimie (IHC) effectués dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
  • Détection de la translocation du gène NUT telle que déterminée par l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) réalisée au Centre de diagnostic moléculaire avancé (CAMD) du Bringham and Women's Hospital (BWH)
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les participants doivent avoir une maladie métastatique, non résécable ou pour laquelle une approche chirurgicale ne conférerait probablement pas de bénéfice de survie ou serait autrement contre-indiquée. Les participants qui ont déjà subi une résection chirurgicale sont éligibles pour participer aux phases 1 et 2.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Âge >= 12 ans. Les patients âgés de 12 à 17 ans doivent peser >= 40 kg au moment de l'inscription. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de ZEN003694 en association avec l'étoposide et le cisplatine chez les patients de < 12 ans, les enfants plus jeunes sont exclus de cette étude.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de =< 2 (Karnofsky >= 60 %) pour les patients >= 16 ans, Lansky >= 50 % si < 16 ans.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1. Les patients de la phase 1 n'ont pas besoin d'une maladie mesurable si leur maladie est autrement évaluable.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Capacité à avaler et à retenir des médicaments oraux.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON-THORACIQUE, NON-BRD4 : Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Plaquettes >= 125 x 10^9/L
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Albumine >= 2,5 g/dL
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle pour l'âge
• COHORTE EXPLORATOIRE DE PHASE 1, PHASE 2, ET NON THORACIQUE, NON-BRD4 : clairance de la créatinine calculée >= 60 mL/min (sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire calculée de la Collaboration sur l'épidémiologie de la maladie rénale chronique [CKD-EPI] pour les adultes ou la formule de Schwartz pour les patients de 12 à 17 ans ou clairance de la créatinine mesurée)
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Intervalle QT par Fridericia (QTcF) < 450 ms (lecture machine ou manuelle autorisée). Les patients doivent éviter les médicaments qui allongent l'intervalle QT.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 3 mois sont éligibles pour cet essai tant que leur anti- la thérapie rétrovirale n'a pas le potentiel d'interactions médicamenteuses tel que jugé par l'investigateur traitant.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable. Un test de dépistage de l'hépatite C (anticorps HepC) est requis. L'ARN de l'hépatite C est facultatif; cependant, un test d'ARN de l'hépatite C négatif de confirmation doit être obtenu pour pouvoir inscrire des participants avec des anticorps anti-hépatite C positifs en raison d'une maladie résolue antérieure.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour le traitement dans la portion de phase 1, mais pas dans la cohorte exploratoire de phase 2 ou non thoracique, non BRD4. Les participants qui s'inscrivent à la cohorte exploratoire de phase 2 ou non thoracique, non BRD4 avec des antécédents de malignité ne sont éligibles que s'ils répondent à un ou plusieurs des critères suivants : participants atteints de cancers de la peau non mélanomes qui ont été traités de manière curative ; participants atteints de carcinomes in situ de tout type traités de manière adéquate ; ou participants qui ont été diagnostiqués et traités curativement au moins 3 ans avant la date d'entrée dans l'étude et qui sont considérés par l'investigateur traitant comme à faible risque de récidive.

• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les effets de ZEN003694 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement à l'étude. Pour les femmes en âge de procréer recevant potentiellement ZEN003694, les moyens hormonaux de contraception seuls, tels que les contraceptifs oraux, injectables, dermiques, sous-cutanés ou topiques ne sont PAS des formes acceptables de contraception étant donné que leur efficacité n'a pas été évaluée lorsqu'ils sont administrés en association avec les médicaments expérimentaux. La « contraception adéquate » est définie comme suit : Méthodes contraceptives avec un taux d'échec de =< 1 % utilisées en combinaison avec la méthode barrière. Les méthodes contraceptives suivantes peuvent être utilisées en association avec la méthode barrière : dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin (SIU) ou pilules contraceptives orales (OCP) qui répondent au taux d'échec < 1 % indiqué sur l'étiquette du produit. Remarque : Les DIU/OCP hormonaux ne peuvent être utilisés que si les critères suivants sont remplis : les préservatifs masculins sont requis ET les sujets sont informés du potentiel de réduction des niveaux d'hormones systémiques du DIU/OCP lors de la prise de ZEN003694. Alternativement, la stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet. Pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen médical du sujet par l'investigateur/la personne désignée ou à l'examen des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet. Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes contraceptives suivantes :

  • Vasectomie avec documentation d'azoospermie OU
  • Utilisation d'un préservatif PLUS utilisation par le partenaire d'un contraceptif hautement efficace (=< 1 % de taux d'échec par an) tel qu'un dispositif ou système intra-utérin, ou d'un contraceptif hormonal tel qu'un implant sous-cutané contraceptif, un contraceptif oral combiné œstrogène et progestatif, un progestatif injectable, un contraceptif vaginal anneau ou timbres contraceptifs percutanés.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins dont les partenaires sont ou deviennent enceintes doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Capacité de compréhension et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé (ou parent ou représentant légal si mineur). Les participants ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) qui ont un représentant légalement autorisé (LAR) et/ou un membre de la famille disponible peuvent être éligibles après discussion avec le chercheur principal de cette étude.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Participants qui n'ont pas reçu de chimiothérapie cytotoxique, d'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) oral ou de thérapie à petites molécules, ou d'immunothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou 5 demi-vies, selon la plus courte. Il n'y a pas de lavage requis pour la thérapie EP précédente. Les patients peuvent avoir eu un maximum de 2 cycles antérieurs d'EP. Il n'y a pas d'élimination requise pour la thérapie ZEN003694 précédente pour les patients s'inscrivant à l'escalade de dose ou à la phase 2 de l'étude.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les participants qui ont déjà reçu une radiothérapie peuvent être inscrits au moins 1 semaine après avoir terminé la radiothérapie.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure peuvent être inscrits au moins 3 semaines après l'intervention chirurgicale.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Toute toxicité liée au traitement doit être résolue à =< grade 1 ou valeur initiale (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique ou des éruptions cutanées qui seront autorisées à = < degré 2). D'autres toxicités de grade 2 attribuées à un traitement antérieur peuvent être autorisées avec l'accord de l'investigateur principal général s'il s'agit de toxicités qui ne sont pas couramment attribuées à ZEN003694. Les toxicités attribuées à la thérapie EP actuelle sont exclues de cette exigence pour les participants s'inscrivant à l'escalade de dose ou à la phase 2 de l'étude, tant que le participant répond à tous les autres critères d'éligibilité.
• COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les participants doivent être dépourvus de réarrangement BRD4-NUT identifié par les tests FISH effectués au BWH CAMD ou par la confirmation d'un réarrangement spécifique non-BRD4-NUT par un test de séquençage de nouvelle génération (NGS).
• COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients qui ont reçu un radionucléide ciblé sur les os plus de 6 semaines avant la première dose de ZEN003694 sont éligibles.
• COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure autre qu'une chirurgie diagnostique, une chirurgie dentaire ou une pose de stent plus de 3 semaines avant la première dose de ZEN003694.

Critère d'exclusion:

• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Participants présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC) non traitées. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent aux critères suivants :

  • Radiologiquement stable pendant 4 semaines.
  • La maladie en dehors du SNC est présente.
  • Récupération de la toxicité aiguë associée au traitement =< Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 1 ou niveau de référence (à l'exception de l'alopécie), sans qu'il soit nécessaire d'augmenter les doses de corticostéroïdes au cours des 7 derniers jours.
  • - Les sujets prenant actuellement des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIAC) doivent passer à des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques au moins 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude
  • Absence de métastases leptoméningées symptomatiques ou non traitées ou de compression de la moelle épinière
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ZEN003694 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique /situations sociales qui limiteraient le respect des exigences d'études. Les patients présentant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois précédant la première dose de ZEN003694 seront exclus.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Tout trouble gastro-intestinal (GI) pouvant affecter l'absorption de ZEN003694 et d'autres médicaments oraux de l'avis de l'investigateur traitant, comme le syndrome de malabsorption ou le gros intestin ou l'estomac résection.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients qui reçoivent tout autre agent expérimental.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou des substrats du CYP1A2 avec des fenêtres thérapeutiques étroites ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose de ZEN003694. Étant donné que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides peuvent modifier la pharmacocinétique de ZEN003694 en réduisant l'exposition à ZEN003694, les patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons ne sont pas éligibles. Si des anti-H2 ou d'autres agents réducteurs d'acide sont utilisés en même temps que ZEN003694, un schéma posologique échelonné doit être utilisé. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ZEN003694 est un inhibiteur du bromodomaine et du domaine extraterminal (BET) avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par ZEN003694, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ZEN003694. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Les patients recevant une anticoagulation à dose thérapeutique (par exemple, warfarine, héparine de bas poids moléculaire [HBPM] ou nouveaux anticoagulants oraux) ne sont pas éligibles. L'utilisation orale d'inhibiteurs du facteur Xa (c.-à-d. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) et d'inhibiteurs du facteur IIa (c.-à-d. dabigatran) n'est pas autorisée. L'anticoagulation prophylactique, avec de faibles doses (selon la pratique courante) d'agents tels que l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisée.
• PHASE 1, PHASE 2, ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients avec radiation à > 25 % de la moelle osseuse.

• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Anomalies cardiaques mises en évidence par l'un des éléments suivants :

  • Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives.
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 3 derniers mois. Les sujets ayant des antécédents de pose de stent nécessitant un traitement antithrombotique en cours (par exemple, clopidogrel, prasugrel) ne seront pas autorisés à s'inscrire.
  • Cardiomégalie cliniquement significative, hypertrophie ventriculaire ou cardiomyopathie.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée.
• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients souffrant de maladies psychiatriques/de situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• PHASE 1 : Les patients qui reçoivent actuellement EP ou ZEN003694, ou qui ont reçu EP ou ZEN003694 dans le passé, doivent être candidats pour recevoir les agents de l'étude au niveau de dose et au calendrier définis par le protocole, tel que jugé par l'investigateur traitant. Les patients qui nécessitaient auparavant des réductions de dose de leur EP ou ZEN003694 en raison de toxicités inacceptables attribuées au(x) agent(s) ne sont pas éligibles.
• PHASE 1 OU PHASE 2 : Patients inéligibles pour recevoir la PE.
• COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients atteints d'une maladie dont l'origine définitive est dans la cavité thoracique. Dans le cas de patients atteints d'une maladie métastatique au moment du diagnostic dont l'origine de la maladie est incertaine, le patient peut être autorisé à s'inscrire.
• PHASE 2 OU COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4 : Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de BET (BETi), y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur par ZEN003694.