Testování bezpečnosti a účinnosti přidání nového protirakovinného léku, ZEN003694, k chemoterapeutické léčbě (etoposid a cisplatina) u dospělých a dětských pacientů (12-17 let) s karcinomem ořechů

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE 1, FÁZE 2 A NENÍ Hrudní, NEBRD4 EXPLORAČNÍ KOHORA: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou NC na základě alespoň jednoho z následujících kritérií:

  • Ektopická exprese proteinu NUT (> 50 % nádorových jader) stanovená imunohistochemickým (IHC) testováním provedeným v certifikované laboratoři Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Detekce translokace genu NUT stanovená fluorescenční in situ hybridizací (FISH) provedenou v Bringham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• FÁZE 1, FÁZE 2 A VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4: Účastníci musí mít onemocnění, které je metastatické, neresekovatelné nebo u kterého by chirurgický přístup pravděpodobně nepřinesl výhodu přežití nebo by byl jinak kontraindikován. Účastníci, kteří již podstoupili chirurgickou resekci, se mohou zúčastnit fáze 1 a fáze 2.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NENÍ BRD4: Věk >= 12 let. Pacienti ve věku 12-17 let musí mít v době zařazení >= 40 kg. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ZEN003694 v kombinaci s etoposidem a cisplatinou u pacientů ve věku < 12 let, mladší děti jsou z této studie vyloučeny.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4: Výkonnostní skupina Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60 %) pro pacienty >= 16 let, Lansky >= 50 %, pokud < 16 let věku.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1. Pacienti ve fázi 1 nepotřebují měřitelnou nemoc, pokud je jejich nemoc jinak hodnotitelná.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NEBRD4: Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA BEZ BRD4: Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NENÍ BRD4: Krevní destičky >= 125 x 10^9/L
• FÁZE 1, FÁZE 2 A KOHORA NEHrudní, BEZ BRD4: Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA BEZ BRD4: Albumin >= 2,5 g/dl
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) pro věk
• FÁZE 1, FÁZE 2 A NENÍ Hrudní, NEBRD4 PRŮZKUMNÁ KOHORA: Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza]) =<52. x institucionální ULN pro věk
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min (na základě vypočtené spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI], odhad rychlosti glomerulární filtrace pro dospělé nebo Schwartzův vzorec pro pacienty ve věku 12-17 let nebo naměřená clearance kreatininu)
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA BEZ BRD4: Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN
• FÁZE 1, FÁZE 2 A KOHORA NENÍ Hrudní, BEZ BRD4: Parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Interval QT podle Fridericia (QTcF) < 450 ms (povoleno strojové nebo ruční čtení). Pacienti by se měli vyvarovat léků, které prodlužují QT.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4: Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii, pokud jejich anti- retrovirová terapie nemá potenciál pro lékové interakce, jak posoudil ošetřující výzkumník.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A NENÍ Hrudní, NEBRD4 PRŮZKUMNÁ KOHORA: U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. Vyžaduje se vyšetření na hepatitidu C (protilátky HepC). RNA hepatitidy C je volitelná; je však nutné získat potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C, aby bylo možné zapsat účastníky s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou způsobilí k léčbě. v části fáze 1, ale ne ve fázi 2 nebo nehrudní výzkumné kohortě mimo BRD4. Účastníci zapsaní do fáze 2 nebo nehrudní, non-BRD4 exploratorní kohorty s anamnézou předchozí malignity jsou způsobilí pouze tehdy, pokud splňují jedno nebo více z následujících kritérií: účastníci s nemelanomovými kožními karcinomy, které byly kurativním způsobem léčeny; účastníci s adekvátně léčenými karcinomy in situ jakéhokoli typu; nebo účastníci, kteří byli diagnostikováni a kurativní léčení alespoň 3 roky před datem vstupu do studie a kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy.

• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Účinky ZEN003694 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutika použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení studijní terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení studijní terapie. Pro ženy v plodném věku, které potenciálně dostávají ZEN003694, NEJSOU přijatelné formy antikoncepce samotné hormonální prostředky antikoncepce, jako je perorální, injekční, dermální, subdermální nebo lokální antikoncepce, protože jejich účinnost nebyla hodnocena při podávání v kombinaci s zkoumané léky. „Adekvátní antikoncepce“ je definována takto: Antikoncepční metody s mírou selhání =< 1 % používané v kombinaci s bariérovou metodou. V kombinaci s bariérovou metodou jsou přijatelné následující antikoncepční metody: nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém (IUS) nebo perorální antikoncepční pilulky (OCP), které splňují < 1 % míru selhání, jak je uvedeno na štítku produktu. Poznámka: Hormonální nitroděložní tělíska/OCP lze použít pouze tehdy, jsou-li splněna následující kritéria: jsou vyžadovány mužské kondomy A subjekty jsou informovány o možném snížení systémových hladin hormonů z nitroděložního tělíska/OCP při užívání ZEN003694. Alternativně sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu. Pro tuto definici se „zdokumentovaný“ týká výsledku lékařského vyšetření subjektu zkoušejícího/navrhovaného subjektu nebo přezkoumání jeho anamnézy pro způsobilost ke studiu, jak bylo získáno prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotních záznamů subjektu. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí používat jednu z následujících metod antikoncepce:

  • Vasektomie s dokumentací azoospermie OR
  • Používání kondomu PLUS partnerské užívání vysoce účinné antikoncepce (=< 1% míra selhání za rok), jako je nitroděložní tělísko nebo systém, nebo hormonální antikoncepce, jako je antikoncepční subdermální implantát, kombinovaná estrogenová a gestagenní perorální antikoncepce, injekční gestagen, vaginální antikoncepce kroužek nebo perkutánní antikoncepční náplasti.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Muži by neměli darovat sperma během studie a 16 týdnů po poslední dávce studované medikace. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo otěhotní, musí pokračovat v používání kondomů po dobu 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4: Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota podepsat ho (nebo rodič nebo zákonně zmocněný zástupce, pokud je nezletilý). Účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonně oprávněného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka, mohou být způsobilí po projednání s hlavním řešitelem této studie.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení léčby.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Účastníci, kteří nepodstoupili cytotoxickou chemoterapii, perorální inhibitor tyrozinkinázy (TKI) nebo léčbu malými molekulami nebo imunoterapii během 2 týdnů před první dávkou studijního léku nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Pro předchozí EP terapii není vyžadováno žádné vymývání. Pacienti mohou mít maximálně 2 předchozí cykly EP. U pacientů zařazených do eskalace dávky nebo fáze 2 části studie není vyžadováno žádné vymývání pro předchozí terapii ZEN003694.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Účastníci, kteří dříve podstoupili radiační terapii, mohou být zařazeni alespoň 1 týden po dokončení ozařování.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, mohou být zapsáni alespoň 3 týdny po operaci.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NON-BRD4: Jakákoli toxicita související s léčbou se musí upravit na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie, periferní neuropatie nebo vyrážky, které budou povoleny při = < stupeň 2). Jiné toxicity 2. stupně připisované předchozí léčbě mohou být povoleny se souhlasem hlavního zkoušejícího, pokud se jedná o toxicity, které se běžně nepřipisují ZEN003694. Toxicita přisuzovaná současné EP terapii je z tohoto požadavku vyloučena pro účastníky, kteří se zapisují do části studie s eskalací dávky nebo fáze 2, pokud účastník splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4: Účastníci musí postrádat přeuspořádání BRD4-NUT, jak bylo identifikováno testováním FISH provedeným v BWH CAMD nebo potvrzením specifického přeuspořádání jiné než BRD4-NUT testem sekvenování nové generace (NGS).
• VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NON-BRD4: Vhodné jsou pacienti, kteří měli radionuklid cílený na kost více než 6 týdnů před první dávkou ZEN003694.
• VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NON-BRD4: Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok jiný než diagnostický chirurgický zákrok, zubní chirurgii nebo zavedení stentu více než 3 týdny před první dávkou ZEN003694.

Kritéria vyloučení:

• FÁZE 1, FÁZE 2 A KOHORA NEHrudní, NON-BRD4: Účastníci se známými neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Radiologicky stabilní po dobu 4 týdnů.
  • Je přítomno onemocnění mimo CNS.
  • Zotavení z akutní toxicity spojené s léčbou na =< Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 1 nebo výchozí stav (s výjimkou alopecie), bez požadavku na zvyšování dávek kortikosteroidů během posledních 7 dnů.
  • Subjekty, které v současné době užívají enzymy indukující antikonvulziva (EIAC), musí být převedeny na neenzymy indukující antikonvulziva alespoň 14 dní nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku
  • Žádná přítomnost symptomatických nebo neléčených leptomeningeálních metastáz nebo komprese míchy
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ZEN003694 nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A NENÍ Hrudní, NEBRD4 PRŮZKUMNÁ KOHORA: Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění /sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris během 6 měsíců před první dávkou ZEN003694 budou vyloučeni.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NEBRD4: Jakákoli gastrointestinální (GI) porucha, která může podle názoru ošetřujícího výzkumníka ovlivnit absorpci ZEN003694 a jiných perorálních léků, jako je syndrom malabsorpce nebo tlustého střeva nebo žaludku resekce.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým oknem, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694. Protože inhibitory protonové pumpy (PPI), antagonisté H2 receptorů a antacida mohou změnit farmakokinetiku ZEN003694 snížením expozice ZEN003694, pacienti užívající inhibitory protonové pumpy nejsou způsobilí. Pokud se současně s ZEN003694 používají H2 blokátory nebo jiná činidla snižující kyselost, mělo by být použito rozložené dávkování. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A BEZHRUDNÍ KOHORA, BEZ BRD4: Z této studie jsou vyloučeny těhotné ženy, protože ZEN003694 je inhibitor bromodomény a extraterminální domény (BET) s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem ZEN003694, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem ZEN003694. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A NEHRUHOVÁ, NON-BRD4 PRŮZKUMNÁ KOHORA: Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu v terapeutických dávkách (např. warfarin, nízkomolekulární heparin [LMWH] nebo nová perorální antikoagulancia) nejsou vhodní. Použití perorálních inhibitorů faktoru Xa (tj. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) a inhibitorů faktoru IIa (tj. dabigatran) není povoleno. Je povolena profylaktická antikoagulace nízkými dávkami (podle standardní praxe) látek, jako je nízkomolekulární heparin (LMWH).
• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NEBRD4: Pacienti s radiací > 25 % kostní dřeně.

• FÁZE 1, FÁZE 2 A VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4: Srdeční abnormality, o kterých svědčí kterýkoli z následujících:

  • Klinicky významné poruchy vedení nebo arytmie.
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA).
  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastika nebo stentování během posledních 3 měsíců. Subjektům s anamnézou umístění stentu vyžadující pokračující antitrombotickou terapii (např. klopidogrel, prasugrel) nebude povoleno zapsat se.
  • Klinicky významná kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie nebo kardiomyopatie.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A KOHORA NENÍ Hrudní, NEBRD4: Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• FÁZE 1, FÁZE 2 A VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, NENÍ BRD4: Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala soulad s požadavky studie.
• FÁZE 1: Pacienti, kteří v současné době dostávají EP nebo ZEN003694 nebo v minulosti dostali EP nebo ZEN003694, musí být kandidáty na podávání studijních látek v protokolem definované dávkové hladině a schématu podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího. Pacienti, kteří dříve vyžadovali snížení dávky jejich EP nebo ZEN003694 kvůli nepřijatelným toxicitám připisovaným látce (látkám), nejsou způsobilí.
• FÁZE 1 NEBO FÁZE 2: Pacienti nezpůsobilí pro příjem EP.
• BEZHRUDNÍ, NON-BRD4 EXPLORAČNÍ KOHORA: Pacienti s onemocněním, které definitivně vzniklo v dutině hrudní. V případě pacientů s metastatickým onemocněním při diagnóze, kde je původ onemocnění nejistý, může být pacientovi umožněno se zapsat.
• PRŮZKUMNÁ KOHORA FÁZE 2 NEBO BEZ Hrudní, BEZ BRD4: Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu inhibitorem BET (BETi), včetně, ale bez omezení na předchozí terapii ZEN003694.