Test af sikkerheden og effektiviteten af ​​tilføjelsen af ​​et nyt anticancerlægemiddel, ZEN003694, til kemoterapibehandling (etoposid og cisplatin) til voksne og pædiatriske patienter (12-17 år) med NUT-karcinom

Inklusionskriterier:

• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet NC baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • Ektopisk ekspression af NUT-protein (> 50 % tumorkerner) som bestemt ved immunhistokemi (IHC) test udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium
  • Påvisning af NUT-gentranslokationen som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) udført på Bringham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagerne skal have en sygdom, der er metastatisk, ikke-operabel, eller for hvilken en kirurgisk tilgang sandsynligvis ikke vil give en overlevelsesfordel eller på anden måde ville være kontraindiceret. Deltagere, der allerede har gennemgået kirurgisk resektion, er berettiget til at deltage i fase 1 og fase 2.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Alder >= 12 år. Patienter 12-17 år skal være >= 40 kg ved indskrivning. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ZEN003694 i kombination med etoposid og cisplatin til patienter < 12 år, er yngre børn udelukket fra denne undersøgelse.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60%) for patienter >= 16 år, Lansky >= 50% hvis < 16 år gammel.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) version 1.1. Patienter i fase 1-delen har ikke brug for målbar sygdom, hvis deres sygdom ellers er evaluerbar.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Blodplader >= 125 x 10^9/L
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKAL, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Albumin >= 2,5 g/dL
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase(ALT)(serumglutamatase [SGPT.5] = SGPT.5) = x institutionel ULN for alder
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min (baseret på den beregnede Kronisk Nyresygdom Epidemiologi Samarbejde [CKD-EPI] glomerulær filtrationsformel for voksne eller Schwimartz-formel for voksne for patienter 12-17 år eller målt kreatininclearance)
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 x ULN
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: QT-interval af Fridericia (QTcF) < 450 ms (maskine eller manuel læsning tilladt). Patienter bør undgå medicin, der forlænger QT.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 3 måneder er kvalificerede til dette forsøg, så længe deres anti- retroviral terapi har ikke potentiale for lægemiddel-interaktioner som vurderet af den behandlende investigator.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning. Hepatitis C (HepC antistof) test er påkrævet. Hepatitis C RNA er valgfrit; dog skal der opnås en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test for at kunne indskrive deltagere med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til behandling i fase 1-delen, men ikke i fase 2 eller ikke-thorax, ikke-BRD4 eksplorativ kohorte. Deltagere, der tilmelder sig fase 2 eller ikke-thorax, ikke-BRD4 udforskende kohorte med tidligere malignitetshistorie, er kun kvalificerede, hvis de opfylder et eller flere af følgende kriterier: deltagere med ikke-melanom hudkræft, der er blevet behandlet kurativt; deltagere med tilstrækkeligt behandlede karcinomer in situ af enhver type; eller deltagere, som blev diagnosticeret og behandlet kurativt mindst 3 år før datoen for undersøgelsens startdato, og som af den behandlende investigator anses for at have lav risiko for gentagelse.

• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Virkningerne af ZEN003694 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi de kemoterapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode for prævention; afholdenhed) før studiestart og i varigheden af studiedeltagelse og i 4 måneder efter afslutning af studieterapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af undersøgelsesterapien. For fødende kvindelige forsøgspersoner, der potentielt får ZEN003694, er hormonelle præventionsmidler alene, såsom orale, injicerbare, dermale, subdermale eller topiske præventionsmidler IKKE acceptable former for prævention, da deres effektivitet ikke er blevet evalueret, når de gives i kombination med undersøgelsesmedicinen. "Atstrækkelig prævention" defineres som følgende: Præventionsmetoder med en fejlrate på =< 1 % anvendt i kombination med barrieremetoden. Følgende svangerskabsforebyggende metoder er acceptable at bruge i kombination med barrieremetoden: intrauterin enhed (IUD), intrauterin system (IUS) eller orale svangerskabsforebyggende piller (OCP'er), der opfylder < 1 % fejlprocent som angivet på produktetiketten. Bemærk: Hormonelle IUD'er/OCP'er må kun bruges, hvis følgende kriterier er opfyldt: mandlige kondomer er påkrævet, OG forsøgspersoner informeres om potentialet for reducerede systemiske hormonniveauer fra IUD/OCP, når de tager ZEN003694. Alternativt mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson. For denne definition refererer "dokumenteret" til resultatet af efterforskerens/udpegedes lægeundersøgelse af forsøgspersonen eller gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie for studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens journaler. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge en af ​​følgende præventionsmetoder:

  • Vasektomi med dokumentation for azoospermi ELLER
  • Kondombrug PLUS partnerbrug af et yderst effektivt præventionsmiddel (=< 1 % fejlprocent om året) såsom intrauterin enhed eller system, eller hormonel prævention såsom præventionsmiddel subdermalt implantat, kombineret østrogen og gestagen oral prævention, injicerbart gestagen, prævention vaginalt ring eller perkutane præventionsplastre.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Mandlige forsøgspersoner bør ikke donere sæd, mens de er på undersøgelse og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er eller bliver gravide, skal fortsætte med at bruge kondom i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig). Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, kan være berettigede efter drøftelse med hovedforskeren af ​​denne undersøgelse.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagere, der ikke har fået cytotoksisk kemoterapi, oral tyrosinkinasehæmmer (TKI) eller småmolekylebehandling eller immunterapi inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Der kræves ingen udvaskning for tidligere EP-behandling. Patienter kan maksimalt have haft 2 tidligere EP-cyklusser. Der er ingen påkrævet udvaskning for tidligere ZEN003694-behandling for patienter, der meldes til dosisoptrapningen eller fase 2-delen af ​​undersøgelsen.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagere, der tidligere har modtaget strålebehandling, kan tilmeldes mindst 1 uge efter endt stråling.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagere, der har fået foretaget en større operation, kan tilmeldes mindst 3 uger efter operationen.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Enhver terapi-relaterede toksicitet skal være forsvundet til =< grad 1 eller baseline (med undtagelse af alopeci, perifer neuropati eller udslæt, der vil være tilladt ved = < klasse 2). Andre grad 2-toksiciteter, der tilskrives tidligere behandling, kan tillades efter aftale fra den overordnede hovedforsker, hvis de er toksiciteter, der ikke almindeligvis tilskrives ZEN003694. Toksiciteter, der tilskrives nuværende EP-terapi, er udelukket fra dette krav for deltagere, der tilmelder sig dosisoptrapningen eller fase 2-delen af ​​undersøgelsen, så længe deltageren opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagerne skal mangle BRD4-NUT-omlejring som identificeret via FISH-test udført på BWH CAMD eller ved bekræftelse af en specifik ikke-BRD4-NUT-omlægning ved hjælp af en næste-generations sekventeringsanalyse (NGS).
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter, der har haft et knoglemålrettet radionuklid mere end 6 uger før den første dosis af ZEN003694 er kvalificerede.
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter, der har fået foretaget større operationer bortset fra diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stenting mere end 3 uger før den første dosis af ZEN003694.

Ekskluderingskriterier:

• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Deltagere med kendte ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende kriterier:

  • Radiologisk stabil i 4 uger.
  • Sygdom uden for CNS er til stede.
  • Genopretning fra akut toksicitet forbundet med behandlingen til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline (med undtagelse af alopeci), uden krav om eskalering af doser af kortikosteroider i løbet af de seneste 7 dage.
  • Personer, der i øjeblikket tager enzym-inducerende antikonvulsiva (EIAC), skal overgå til ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva mindst 14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesmedicin
  • Ingen tilstedeværelse af symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ZEN003694 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, hjertearytmi, /sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis ZEN003694 vil blive udelukket.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Enhver gastrointestinal (GI) lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​ZEN003694 og anden oral medicin efter den behandlende investigator, såsom malabsorptionssyndrom eller større tarm eller mave resektion.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter, der får andre forsøgsmidler.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller substrater af CYP1A2 med snævre terapeutiske vinduer, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694. Da protonpumpehæmmere (PPI'er), H2-receptorantagonister og antacida kan ændre farmakokinetikken af ​​ZEN003694 ved at reducere eksponeringen for ZEN003694, er patienter, der får protonpumpehæmmere, ikke egnede. Hvis H2-blokkere eller andre syrereducerende midler anvendes samtidig med ZEN003694, skal der anvendes et forskudt doseringsskema. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ZEN003694 er en bromodæne og ekstraterminal domæne (BET) hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ZEN003694, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ZEN003694. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter, der får terapeutisk dosis antikoagulering (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin [LMWH] eller nye orale antikoagulantia) er ikke kvalificerede. Brug af orale faktor Xa-hæmmere (dvs. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hæmmere (dvs. dabigatran) er ikke tilladt. Profylaktisk antikoagulering med lave doser (i henhold til standardpraksis) af midler såsom lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.
• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter med stråling til > 25 % af knoglemarven.

• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Hjerteabnormiteter som påvist af et af følgende:

  • Klinisk signifikante ledningsabnormiteter eller arytmier.
  • Anamnese eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 3 måneder. Forsøgspersoner med en historie med stentplacering, der kræver igangværende antitrombotisk behandling (f.eks. clopidogrel, prasugrel), vil ikke få tilladelse til at tilmelde sig.
  • Klinisk signifikant kardiomegali, ventrikulær hypertrofi eller kardiomyopati.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom.
• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• FASE 1: Patienter, der i øjeblikket modtager EP eller ZEN003694, eller som tidligere har modtaget EP eller ZEN003694, skal være kandidater til at modtage undersøgelsesmidlerne på det protokoldefinerede dosisniveau og tidsplan som vurderet af den behandlende investigator. Patienter, som tidligere har krævet dosisreduktioner af deres EP eller ZEN003694 på grund af uacceptable toksiciteter tilskrevet midlet/midlerne, er ikke kvalificerede.
• FASE 1 ELLER FASE 2: Patienter, der ikke er berettigede til at modtage EP.
• IKKE-TORAKAL, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter med sygdom, der definitivt opstod i thoraxhulen. I tilfælde af patienter med metastatisk sygdom ved diagnosen, hvor sygdomsoprindelsen er usikker, kan patienten få lov til at indskrive sig.
• FASE 2 ELLER IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT: Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en BET-hæmmer (BETi), inklusive, men ikke begrænset til, tidligere ZEN003694-behandling.