Testar säkerheten och effekten av tillägget av ett nytt läkemedel mot cancer, ZEN003694, till kemoterapibehandling (etoposid och cisplatin) för vuxna och pediatriska patienter (12-17 år) med NUT-karcinom

Inklusionskriterier:

• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat NC baserat på minst ett av följande kriterier:

  • Ektopiskt uttryck av NUT-protein (> 50 % tumörkärnor) som bestämts genom immunhistokemi (IHC) testning utförd i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat laboratorium
  • Detektering av NUT-gentranslokationen bestämd genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) utförd vid Bringham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Deltagarna måste ha sjukdom som är metastaserad, icke-opererbar eller för vilken ett kirurgiskt tillvägagångssätt sannolikt inte skulle ge en överlevnadsfördel eller på annat sätt skulle vara kontraindicerad. Deltagare som redan har genomgått kirurgisk resektion är berättigade att delta i fas 1 och fas 2.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Ålder >= 12 år. Patienter 12-17 år måste väga >= 40 kg vid inskrivning. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av ZEN003694 i kombination med etoposid och cisplatin hos patienter < 12 år, utesluts yngre barn från denna studie.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORACIC, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60 %) för patienter >= 16 år, Lansky >= 50 % om < 16 år gammal.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Deltagarna måste ha mätbar sjukdom enligt kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) version 1.1. Patienter i fas 1-delen behöver inte mätbar sjukdom om deras sjukdom annars kan utvärderas.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Förmåga att svälja och behålla orala mediciner.
• FAS 1, FAS 2, OCH Icke-bröstkorg, ICKE-BRD4 UNDERSÖKNINGSKOHORT: Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-BORKS-, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Trombocyter >= 125 x 10^9/L
• FAS 1, FAS 2, OCH Icke-bröstkorg, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Albumin >= 2,5 g/dL
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 EXPLORATIV KOHORT: Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKNINGSKOHORT: Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas(ALT)(serumglutamat, pyruvat, pyruvat) = [SGPT.5] x institutionell ULN för ålder
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min (baserat på den beräknade kroniska njursjukdomen Epidemiologi Samarbete [CKD-EPI] glomerulär filtrationsformel för vuxna eller Schwimartz-formel för vuxna för patienter 12-17 år eller uppmätt kreatininclearance)
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x ULN
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORACIC, ICKE-BRD4 EXPLORATIV KOHORT: Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: QT-intervall av Fridericia (QTcF) < 450 ms (maskin eller manuell läsning tillåten). Patienter bör undvika mediciner som förlänger QT.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter infekterade med humant immunbristvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 3 månader är berättigade till denna studie så länge som deras anti- retroviral terapi har inte potential för läkemedelsinteraktioner enligt bedömningen av den behandlande utredaren.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd. Testning av hepatit C (HepC antikropp) krävs. Hepatit C RNA är valfritt; dock måste ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhållas för att kunna registrera deltagare med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för behandling i fas 1-delen, men inte i fas 2 eller icke-thorax, icke-BRD4 explorativ kohort. Deltagare som registrerar sig för fas 2 eller icke-thorax, icke-BRD4 explorativ kohort med en historia av tidigare malignitet är berättigade endast om de uppfyller ett eller flera av följande kriterier: deltagare med icke-melanom hudcancer som har behandlats botande; deltagare med adekvat behandlade karcinom in situ av någon typ; eller deltagare som diagnostiserades och kurativt behandlades minst 3 år före datumet för studiestart och som av den behandlande utredaren anses ha låg risk för återfall.

• FAS 1, FAS 2, OCH Icke-bröstkorg, ICKE-BRD4 UNDERSÖKNINGSKOHORT: Effekterna av ZEN003694 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom de kemoterapeutiska medlen som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela tiden studiedeltagande och i 4 månader efter avslutad studieterapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad studieterapi. För fertila kvinnor som potentiellt får ZEN003694 är hormonella preventivmedel enbart, såsom orala, injicerbara, dermala, subdermala eller topiska preventivmedel INTE acceptabla former av preventivmedel, eftersom deras effekt inte har utvärderats när de ges i kombination med undersökningsläkemedlen. "Adekvat preventivmedel" definieras som följande: Preventivmedel med en felfrekvens på =< 1 % används i kombination med barriärmetoden. Följande preventivmetoder är acceptabla att använda i kombination med barriärmetoden: intrauterin enhet (IUD), intrauterin system (IUS) eller orala preventivmedel (OCPs) som uppfyller < 1 % felfrekvens som anges på produktetiketten. Obs: Hormonspiral/OCP får endast användas om följande kriterier är uppfyllda: manliga kondomer krävs OCH försökspersoner informeras om risken för minskade systemiska hormonnivåer från IUD/OCP när de tar ZEN003694. Alternativt sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) innan den kvinnliga försökspersonen går in i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen. För denna definition avser "dokumenterat" resultatet av utredarens/representerades medicinska undersökning av ämnet eller genomgång av försökspersonens sjukdomshistoria för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste använda en av följande preventivmetoder:

  • Vasektomi med dokumentation av azoospermi ELLER
  • Kondomanvändning PLUS partneranvändning av ett mycket effektivt preventivmedel (=< 1 % misslyckande per år) såsom intrauterin enhet eller system, eller hormonell preventivmedel såsom preventivmedel subdermalt implantat, kombinerat östrogen och gestagen oralt preventivmedel, injicerbart gestagen, preventivmedel vaginalt ring eller perkutana p-plåster.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Manliga försökspersoner bör inte donera spermier under studien och under 16 veckor efter den sista dosen av studiemedicin. Manliga försökspersoner vars partner är eller blir gravida måste fortsätta att använda kondom i 16 veckor efter den sista dosen av studiemedicin.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant om minderårig). Deltagare med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kan vara berättigade efter diskussion med huvudutredaren för denna studie.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad behandling.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Deltagare som inte har fått cytotoxisk kemoterapi, oral tyrosinkinashämmare (TKI) eller småmolekylär behandling, eller immunterapi inom 2 veckor före den första dosen av studiemedicinering eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast. Det krävs ingen tvättning för tidigare EP-behandling. Patienter kan ha haft högst 2 tidigare cykler av EP. Det krävs ingen tvättning för tidigare ZEN003694-behandling för patienter som anmäler sig till dosökningen eller fas 2-delen av studien.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Deltagare som har fått tidigare strålbehandling kan inskrivas minst 1 vecka efter avslutad strålning.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Deltagare som har genomgått en större operation kan skrivas in minst 3 veckor efter operationen.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Alla behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit till =< grad 1 eller baslinje (med undantag för alopeci, perifer neuropati eller utslag som kommer att tillåtas vid = < årskurs 2). Andra grad 2-toxiciteter som hänförs till tidigare behandling kan tillåtas med överenskommelse från den övergripande huvudutredaren om de är toxiciteter som inte vanligen tillskrivs ZEN003694. Toxiciteter som tillskrivs nuvarande EP-terapi är undantagna från detta krav för deltagare som registrerar sig för dosökningen eller fas 2-delen av studien, så länge som deltagaren uppfyller alla andra behörighetskriterier.
• ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Deltagare måste sakna BRD4-NUT-omläggning som identifierats via FISH-testning utförd på BWH CAMD eller genom bekräftelse av en specifik icke-BRD4-NUT-omläggning med en nästa generations sekvenseringsanalys (NGS).
• ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter som har haft en beninriktad radionuklid mer än 6 veckor före den första dosen av ZEN003694 är berättigade.
• ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter som har genomgått större operationer än diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stentning mer än 3 veckor före den första dosen av ZEN003694.

Exklusions kriterier:

• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 EXPLORATIV KOHORT: Deltagare med kända obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller följande kriterier:

  • Radiologiskt stabil i 4 veckor.
  • Sjukdom utanför CNS är närvarande.
  • Återhämtning från akut toxicitet i samband med behandlingen till =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline (med undantag för alopeci), utan krav på eskalerande doser av kortikosteroider under de senaste 7 dagarna.
  • Försökspersoner som för närvarande tar enzyminducerande antiepileptika (EIAC) måste övergå till icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel minst 14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studiemedicinering
  • Ingen förekomst av symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala metastaser eller ryggmärgskompression
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ZEN003694 eller andra medel som använts i studien.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, psykiatri, /sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav. Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första dosen av ZEN003694 kommer att exkluderas.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Alla gastrointestinala (GI) störningar som kan påverka absorptionen av ZEN003694 och andra orala läkemedel enligt den behandlande utredarens åsikt, såsom malabsorptionssyndrom eller större tarm eller mage resektion.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORACIC, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter som får andra prövningsmedel.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller substrat av CYP1A2 med smala terapeutiska fönster är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av ZEN003694. Eftersom protonpumpshämmare (PPI), H2-receptorantagonister och antacida kan förändra farmakokinetiken för ZEN003694 genom att minska exponeringen för ZEN003694, är patienter som får protonpumpshämmare inte kvalificerade. Om H2-blockerare eller andra syrareducerande medel används samtidigt med ZEN003694, ska ett förskjutet doseringsschema användas. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• FAS 1, FAS 2 OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie eftersom ZEN003694 är en bromodomän och en extraterminal domän (BET)-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med ZEN003694, bör amningen avbrytas om modern behandlas med ZEN003694. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter som får terapeutisk dos antikoagulering (t.ex. warfarin, lågmolekylärt heparin [LMWH] eller nya orala antikoagulantia) är inte berättigade. Användning av orala faktor Xa-hämmare (d.v.s. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) och faktor IIa-hämmare (dvs. dabigatran) är inte tillåten. Profylaktisk antikoagulering, med låga doser (enligt standardpraxis) av medel som lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtet.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 EXPLORATIV KOHORT: Patienter med strålning till > 25 % av benmärgen.

• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-BRÖK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Hjärtavvikelser som framgår av något av följande:

  • Kliniskt signifikanta överledningsavvikelser eller arytmier.
  • Historik eller bevis för nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definition av New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina och hjärtinfarkt), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 3 månaderna. Försökspersoner med en historia av stentplacering som kräver pågående antitrombotisk behandling (t.ex. klopidogrel, prasugrel) kommer inte att tillåtas att anmäla sig.
  • Kliniskt signifikant kardiomegali, ventrikulär hypertrofi eller kardiomyopati.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORACIC, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• FAS 1, FAS 2, OCH ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• FAS 1: Patienter som för närvarande får EP eller ZEN003694, eller som tidigare fått EP eller ZEN003694, måste vara kandidater för att få studiemedlen vid den protokolldefinierade dosnivån och schemat som bedömts av den behandlande utredaren. Patienter som tidigare krävt dosreduktioner av sin EP eller ZEN003694 på grund av oacceptabel toxicitet som tillskrivs medlet/medlen är inte kvalificerade.
• FAS 1 ELLER FAS 2: Patienter som inte är kvalificerade för att få EP.
• Icke-thorax, icke-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter med sjukdom som definitivt har sitt ursprung i brösthålan. För patienter med metastaserande sjukdom vid diagnos där sjukdomsupprinnelsen är osäker kan patienten tillåtas inskriven.
• FAS 2 ELLER ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT: Patienter som tidigare fått behandling med en BET-hämmare (BETi), inklusive men inte begränsat till tidigare ZEN003694-behandling.