Hemodynamisk fenotype og kapillærpåfylling Tidsmålrettet gjenopplivningsstrategi (A2)

I. Innledning Septisk sjokk er assosiert med høy dødelighetsrisiko relatert til progressiv vevshypoperfusjon. Til tross for omfattende forskning på de beste overvåkings- og gjenopplivingsstrategiene, gjenstår det fortsatt mange usikkerhetsmomenter. Over-gjenoppliving, spesielt når det induserer væskeoverbelastning, kan bidra til et dårligere resultat. Væskeoverbelastning oppstår mer sannsynlig når væske gis til pasienter som ikke reagerer på væske, men også når upassende gjenopplivningsmål forfølges, eller en "one-size-fits-all"-strategi følges.

Fra et hemodynamisk synspunkt bestemmer flere patogene mekanismer en progressiv sirkulasjonsdysfunksjon. Mens tap av vaskulær tonus og relativ hypovolemi dominerer i tidlige faser, kan mer komplekse mekanismer som endotel- og mikrosirkulatorisk dysfunksjon, progressiv vasoplegi og myokarddysfunksjon bli involvert senere. Faktisk, fra et klinisk synspunkt, er mange pasienter, selv om de har vært væskebelastet i pre-intensive care unit (ICU) innstillinger, fortsatt åpenbart hypovolemiske og drar nytte av ytterligere administrering av væskebolus. Andre har imidlertid svært lave diastoliske arterielle trykk (DAP) som reflekterer dyp vasoplegi, og nyere data tyder på at disse pasientene kan ha nytte av tidlig noradrenalin (NE) i stedet for væsker, tvert imot, administrering av væske kan mislykkes i å korrigere vaskulær tonus og øke risiko for væskeoverbelastning. I tillegg bekreftet en fersk ekkokardiografi-basert studie at en relevant myokarddysfunksjon er tilstede hos et betydelig antall pasienter og at flere kardiovaskulære fenotyper med en potensielt annen terapeutisk tilnærming kan gjenkjennes. Til tross for forskningsinnsats, er ingen universelt anvendelig klinisk fenotypingsmetode for pasienter med septisk sjokk blitt oversatt til vanlig praksis. Dette er spesielt problematisk siden ekkokardiografi ikke er umiddelbart tilgjengelig i de fleste sentre over hele verden, og derfor er innledende avgjørelser om gjenoppliving av væske vanligvis basert på klinisk grunnlag og har en tendens til å følge "one-size-fits-all"-prinsippet, noe som fører til risikoen. av væskeoverbelastning.

II. ANDROMEDA-SHOCK-studie Den utmerkede prognosen forbundet med CRT-gjenoppretting, dens raske responstid på væskebelastning, dens relative enkelhet, dens tilgjengelighet i ressursbegrensede omgivelser, og dens evne til å endre seg parallelt med perfusjon av fysiologisk relevante territorier som hepatosplanchnic region, utgjør sterke grunner til å vurdere CRT som målet for væskegjenoppliving hos pasienter med septisk sjokk.

ANDROMEDA-SHOCK var en multisenter, randomisert kontrollert studie som sammenlignet CRT- versus laktatmålrettet gjenopplivning hos pasienter med tidlig septisk sjokk. Hovedutfallet var 28-dagers dødelighet, og sekundære utfall inkluderte organdysfunksjon og behandlingsintensitet. Hypotesen var at målretting av CRT ville føre til redusert dødelighet og organdysfunksjon på grunn av mindre væsketilførsel og behandlingsintensitet.

CRT-målrettet gjenopplivning var assosiert med lavere dødelighet (34,9 % vs. 43,4 %), gunstige effekter på organdysfunksjon, og mindre behandlingsintensitet. Overlegenheten til denne strategien ble også støttet av en påfølgende Bayesiansk analyse. Nøkkelnyheten til A2 er å kombinere en CRT-målrettet strategi med en klinisk hemodynamisk fenotyping som kan hjelpe til med å tilpasse initial gjenopplivning med potensielle ytterligere væskesparende effekter.

III. Begrunnelse for ANDROMEDA-SHOCK-2 intervensjonsstrategi. Det er fire relevante handlinger som kan øke effekten av A2 intervensjonsstrategi for å redusere dødelighet og organdysfunksjon på grunn av potensielle væskesparende effekter eller i det minste ved å fremme en mer rasjonell septisk sjokkgjenoppliving.

1. Bruk av CRT som mål Et nøkkelaspekt ved ANDROMEDA-SHOCK var en mer rasjonell tilnærming til væskegjenoppliving basert på å velge et mer passende mål som CRT. Faktisk hadde nesten 25 % av pasientene som ble tildelt CRT-armen en normal CRT ved baseline, og fikk dermed ingen ytterligere væskegjenoppliving. Dette faktum er per se væskesparende. I tillegg korrigerte et betydelig antall pasienter CRT etter 2 timer med initial væskebolus. Denne raske responsen til CRT på flytøkende manøvrer gjør CRT spesielt egnet som mål. I tillegg antydet en nylig klinisk-fysiologisk studie at normalisering av CRT var assosiert med oppløsning av dyp vevshypoperfusjon vurdert av hypoksi-surrogater og regionale/sublinguale mikrosirkulatoriske variabler. Av disse grunnene og andre hensyn som er beskrevet andre steder, vil en CRT-målrettet gjenopplivning bli brukt som intervensjonsarmen til A2.

2. Klinisk hemodynamisk fenotyping Hypotensjon vurdert ved gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) er kjennetegnet på sepsisrelatert akutt sirkulasjonsdysfunksjon, og siden varigheten av hypotensjon er relatert til sykelighet og dødelighet, anbefaler gjeldende retningslinjer væsker og vasopressorer administrert på en trinnvis måte for å øke MAP-nivåene til >65 mmHg for å sikre minimalt organperfusjonstrykk. Denne "MAP-drevne strategien" har sannsynligvis ført til en uønsket bivirkning, en reduksjonistisk tilnærming til klinisk hemodynamisk overvåking der blant mange variabler gitt av blodtrykkssignalet, er det kun MAP som vurderes for beslutningstaking ved sengekanten. Dessuten er denne standardiserte gjenopplivingsstrategien diskutabel siden septisk sjokkpasienter er svært heterogene. For eksempel viste en fersk rapport at 30 % av pasientene med septisk sjokk som ble innlagt på intensivavdelingen allerede var væskereagerende, og andre har antydet at tidlig start av NE i stedet for væske kan være assosiert med bedre resultater hos overveiende vasoplegiske pasienter.

   Pulstrykk (PP) som et surrogat av slagvolum. Under normale forhold bestemmes DAP hovedsakelig av vaskulær tonus, og den forblir nesten konstant fra den stigende aorta til de perifere karene. Påvisning av lav DAP ved perifere kar bør således reflektere systemisk vasodilatasjon så lenge aortaklaffen er kompetent. DAP vurderes imidlertid ikke for septisk sjokkdefinisjon, og med få unntak er forholdet til kliniske utfall ikke mye beskrevet. Ikke desto mindre kan evaluering av tap av vaskulær tonus gjennom alvorlighetsgraden av diastolisk hypotensjon ha dype implikasjoner på terapeutiske beslutninger siden det ikke er robuste ledetråder for raskt å forutsi når hypotensjon vil bli varig korrigert med væskebelastning. Dermed kan rask vurdering av alvorlighetsgraden av vasodilatasjon påvirke terapeutiske beslutninger som tidlig introduksjon av NE, som teoretisk sett kan unngå unødvendig væsketilførsel samtidig som vevsperfusjon gjenopprettes umiddelbart. En lav DAP (<50 mmHg) kan svekke myokardial perfusjon av venstre ventrikkel (LV), spesielt ved takykardi der diastolisk tid er begrenset.

3. Systematisk og gjentatt vurdering av væskerespons.

   Væskeadministrasjon er førstelinjebehandlingen for å reversere sepsis-indusert vevshypoperfusjon. Til dette formålet administreres væske enten som væskefylling ved akuttmottaket, eller senere som væskeutfordringer under avansert ICU-basert gjenoppliving. Imidlertid, som alle andre medikamenter, har væsker en smal terapeutisk indeks. Utilstrekkelig væskegjenoppliving kan føre til progressiv vevhypoperfusjon og organdysfunksjon, mens overflødig væske kan forårsake skadelig væskeoverbelastning.

   Væskerespons (FR) er en fysiologisk kardiovaskulær tilstand der en økning i preload indusert av en væskebolus fører til en økning i hjertevolum (CO) med mer enn 10-15 %. Hos ikke-væskeresponsive (FR-) pasienter øker ikke væsketilførselen CO nevneverdig og kan bidra til lunger og væskeoverbelastning. Begrunnelsen for å vurdere FR er da å forsøke å optimalisere væskegjenoppliving hos kritisk syke pasienter ved å fokusere væskebolus hos FR+ hypoperfuserte pasienter og ved å forhindre skadelig væsketilførsel hos FR-pasienter.

   Flere tester er beskrevet for å vurdere FR ved sengekanten. De gjør det mulig å bestemme posisjonen til pasientens hjerte på dens systoliske funksjonskurve og er basert på endringer i hjertevolum eller slagvolum som følge av ulike endringer i preload-forhold, indusert av hjerte-lunge-interaksjoner, posturale manøvrer eller ved infusjon av små mengder av væsker. Ved å bruke de riktige testene kan FR vurderes i en lang rekke kliniske omgivelser. Til tross for deres relative enkelhet, mangel på kostnader og bivirkninger, har bruken av FR-tester ikke fullstendig gjennomsyret rutinemessig klinisk praksis. En av de medvirkende faktorene er at selv under de optimale bruksforholdene er deres følsomhet og spesifisitet ikke perfekt, og alle har betydelige begrensninger. Dette kan være knyttet til testens upålitelighet, men også til mangelen på presisjon i målemetoden som brukes for å estimere effektene.

   I A2 vil FR-vurdering utføres systematisk hos hver pasient med unormal CRT randomisert til intervensjonsarmen og med lav PP. FR-vurdering vil bli gjentatt etter hver væskebolus (500 ml krystalloider på 30 minutter) for å bestemme videre væskeadministrering dersom CRT-målet ikke ble oppnådd. En FR-status eller et sikkerhetsproblem kan beordre å gå til andre trinn i intervensjonsalgoritmen.

4. Selektiv Critical Care Ekkokardiografi

IV. Vanlig omsorgsgruppe Rekrutterte sentre for A2 bør vise en historisk dødelighet for septisk sjokk på <40 %. Pasienter som er allokert til kontrollgruppen (vanlig omsorg) vil bli administrert av det kliniske personalet i henhold til vanlig praksis på stedet, inkludert beslutninger om hemodynamisk og perfusjonsovervåking, og alle behandlinger, men bør følge generelle anbefalinger fra Surviving Sepsis Campaign for å unngå ekstreme klinisk praksis.

Alle data angående innsetting av invasive overvåkingsenheter, gjenoppliving med intravenøs væske, vasoaktiv støtte, mekanisk ventilasjon og andre støttende terapier vil bli samlet inn av studiekoordinatoren eller -monitorene. Ledende etterforskere på et sted vil ikke fungere som behandlende lege ved sengekanten for pasienter i den vanlige omsorgsgruppen. administrering hos FR-pasienter.