Hemodynamiczny fenotyp i ukierunkowana w czasie strategia resuscytacji napełnienia naczyń włosowatych (A2)

I. Wstęp Wstrząs septyczny wiąże się z dużym ryzykiem zgonu związanym z postępującą hipoperfuzją tkankową. Jednak pomimo szeroko zakrojonych badań nad najlepszymi strategiami monitorowania i resuscytacji pozostaje wiele niejasności. Nadmierna resuscytacja, szczególnie w przypadku wywołania przeciążenia płynami, może przyczynić się do gorszego wyniku. Przeciążenie płynami jest bardziej prawdopodobne, gdy płyny są podawane pacjentom niereagującym na płyny, ale także wtedy, gdy dąży się do niewłaściwych celów resuscytacji lub stosuje się strategię „jeden rozmiar dla wszystkich”.

Z hemodynamicznego punktu widzenia kilka mechanizmów patogenetycznych warunkuje postępującą dysfunkcję krążenia. Chociaż utrata napięcia naczyniowego i względna hipowolemia przeważają we wczesnych fazach, bardziej złożone mechanizmy, takie jak dysfunkcja śródbłonka i mikrokrążenia, postępująca wazoplegia i dysfunkcja mięśnia sercowego, mogą być zaangażowane później. W rezultacie, z klinicznego punktu widzenia, wielu pacjentów, pomimo obciążenia płynami na oddziale przedintensywnej opieki medycznej (OIOM), nadal ma ewidentną hipowolemię i odnosi korzyści z dalszego podawania płynów w bolusach. Jednak inni mają bardzo niskie rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DAP) odzwierciedlające głęboką wazoplegię, a ostatnie dane sugerują, że ci pacjenci mogą odnieść korzyść z wczesnej norepinefryny (NE) zamiast płynów, wręcz przeciwnie, podawanie płynów może nie skorygować napięcia naczyniowego i zwiększyć ryzyko przeciążenia płynami. Ponadto niedawne badanie oparte na echokardiografii potwierdziło, że istotna dysfunkcja mięśnia sercowego występuje u znacznej liczby pacjentów i że można rozpoznać kilka fenotypów sercowo-naczyniowych o potencjalnie odmiennym podejściu terapeutycznym. Pomimo wysiłków badawczych, żadna powszechnie stosowana kliniczna metoda fenotypowania pacjentów ze wstrząsem septycznym nie została przełożona na zwykłą praktykę. Jest to szczególnie problematyczne, ponieważ echokardiografia nie jest od razu dostępna w większości ośrodków na świecie, a zatem wstępne decyzje dotyczące resuscytacji płynowej są zwykle oparte na przesłankach klinicznych i zazwyczaj są zgodne z zasadą „jeden rozmiar dla wszystkich”, co prowadzi do ryzyka przeciążenia płynami.

II. Badanie ANDROMEDA-SHOCK Doskonałe rokowanie związane z rekonwalescencją CRT, szybkim czasem reakcji na uzupełnienie płynów, względną prostotą, dostępnością w warunkach ograniczonych zasobów oraz zdolnością do zmiany równolegle z perfuzją fizjologicznie istotnych obszarów, takich jak hepatosplanchnic regionu, stanowią mocne powody, aby rozważyć CRT jako cel resuscytacji płynowej u pacjentów we wstrząsie septycznym.

ANDROMEDA-SHOCK było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem porównującym CRT z resuscytacją ukierunkowaną na mleczan u pacjentów z wczesnym wstrząsem septycznym. Głównym rezultatem była śmiertelność w ciągu 28 dni, a drugorzędnymi punktami końcowymi były dysfunkcja narządów i intensywność leczenia. Hipoteza była taka, że ​​ukierunkowanie CRT doprowadzi do zmniejszenia śmiertelności i dysfunkcji narządów z powodu mniejszej ilości płynów i intensywności leczenia.

Resuscytacja ukierunkowana na CRT wiązała się z mniejszą śmiertelnością (34,9% vs. 43,4%), korzystny wpływ na dysfunkcje narządów i mniejszą intensywność leczenia. Wyższość tej strategii została również poparta późniejszą analizą bayesowską. Kluczową nowością A2 jest połączenie strategii ukierunkowanej na CRT z klinicznym fenotypowaniem hemodynamicznym, które może pomóc w spersonalizowaniu wstępnej resuscytacji z potencjalnymi dodatkowymi efektami oszczędzającymi płyny.

III. Uzasadnienie strategii interwencji ANDROMEDA-SHOCK-2. Istnieją cztery istotne działania, które mogą zwiększyć skuteczność strategii interwencji A2 w celu zmniejszenia śmiertelności i dysfunkcji narządów ze względu na potencjalne efekty oszczędzania płynów lub przynajmniej poprzez promowanie bardziej racjonalnej resuscytacji we wstrząsie septycznym.

1. Zastosowanie CRT jako celu Kluczowym aspektem projektu ANDROMEDA-SHOCK było bardziej racjonalne podejście do resuscytacji płynowej, oparte na wyborze bardziej odpowiedniego celu, takiego jak CRT. W rzeczywistości prawie 25% pacjentów przypisanych do ramienia CRT miało normalną CRT na początku badania, a zatem nie otrzymywało dalszej resuscytacji płynowej. Fakt ten jest per se oszczędzaniem płynów. Ponadto znaczna liczba pacjentów skorygowała CRT po 2 godzinach z początkowymi bolusami płynów. Ta szybka reakcja CRT na manewry zwiększające przepływ sprawia, że ​​CRT jest szczególnie odpowiednim celem. Ponadto niedawne badanie kliniczno-fizjologiczne sugerowało, że normalizacja CRT wiązała się z ustąpieniem głębokiej hipoperfuzji tkankowej, ocenianej na podstawie surogatów niedotlenienia oraz regionalnych/podjęzykowych zmiennych mikrokrążenia. Z tych powodów i innych względów opisanych w innym miejscu resuscytacja ukierunkowana na CRT zostanie zastosowana jako ramię interwencji A2.

2. Kliniczne fenotypowanie hemodynamiczne Niedociśnienie oceniane na podstawie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) jest cechą charakterystyczną ostrej dysfunkcji krążenia związanej z sepsą, a ponieważ czas trwania niedociśnienia jest związany z chorobowością i śmiertelnością, aktualne wytyczne zalecają stopniowe podawanie płynów i leków wazopresyjnych w celu zwiększenia poziomów MAP do >65 mmHg, aby zapewnić minimalne ciśnienie perfuzji narządu. Ta „strategia oparta na MAP” prawdopodobnie doprowadziła do niepożądanego efektu ubocznego, redukcjonistycznego podejścia do klinicznego monitorowania hemodynamicznego, w którym wśród wielu zmiennych dostarczanych przez sygnał ciśnienia krwi tylko MAP jest brany pod uwagę przy podejmowaniu decyzji przy łóżku pacjenta. Co więcej, ta wystandaryzowana strategia resuscytacji jest dyskusyjna, ponieważ pacjenci ze wstrząsem septycznym są wysoce niejednorodni. Na przykład niedawny raport wykazał, że 30% pacjentów ze wstrząsem septycznym przyjętych na OIOM już nie reagowało na płyny, a inni sugerowali, że wczesne rozpoczęcie NE zamiast płynów może wiązać się z lepszymi wynikami u pacjentów z przewagą wazoplegii.

   Ciśnienie tętna (PP) jako surogat objętości wyrzutowej. W warunkach prawidłowych DAP zależy głównie od napięcia naczyniowego i pozostaje prawie stałe od aorty wstępującej do naczyń obwodowych. Zatem wykrycie niskiego DAP w naczyniach obwodowych powinno odzwierciedlać rozszerzenie naczyń ogólnoustrojowych, o ile zastawka aortalna jest prawidłowa. Jednak DAP nie jest brany pod uwagę przy definiowaniu wstrząsu septycznego i poza nielicznymi wyjątkami jego związek z wynikami klinicznymi nie został szeroko opisany. Niemniej jednak ocena utraty napięcia naczyniowego poprzez nasilenie niedociśnienia rozkurczowego może mieć głęboki wpływ na decyzje terapeutyczne, ponieważ nie ma solidnych wskazówek, aby szybko przewidzieć, kiedy niedociśnienie zostanie trwale skorygowane za pomocą obciążenia płynami. Zatem szybka ocena nasilenia wazodylatacji może mieć wpływ na decyzje terapeutyczne, takie jak wczesne wprowadzenie NE, co teoretycznie może pozwolić uniknąć niepotrzebnego podawania płynów przy jednoczesnym szybkim przywróceniu perfuzji tkanek. Niski DAP (<50 mmHg) może upośledzać perfuzję mięśnia sercowego lewej komory (LV), zwłaszcza w przypadku tachykardii z ograniczonym czasem rozkurczu.

3. Systematyczna i powtarzana ocena reaktywności płynów.

   Podawanie płynów jest terapią pierwszego rzutu mającą na celu odwrócenie hipoperfuzji tkanek wywołanej przez sepsę. W tym celu płyny podaje się albo jako uzupełnienie płynów na oddziale ratunkowym, albo później jako prowokacje płynowe podczas zaawansowanej resuscytacji na OIOM-ie. Jednak, jak każdy inny lek, płyny mają wąski indeks terapeutyczny. Niewystarczająca resuscytacja płynowa może prowadzić do postępującej hipoperfuzji tkanek i dysfunkcji narządów, podczas gdy nadmiar płynów może wywołać szkodliwe przeciążenie płynami.

   Reakcja płynowa (FR) to fizjologiczny stan układu sercowo-naczyniowego, w którym wzrost obciążenia wstępnego wywołany bolusem płynów prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca (CO) o ponad 10-15%. U pacjentów niereagujących na płyny (FR-) podawanie płynów nie zwiększa znacząco CO i może przyczynić się do przekrwienia i przeciążenia płynami. Uzasadnieniem oceny FR jest więc próba optymalizacji resuscytacji płynowej u pacjentów w stanie krytycznym poprzez skupienie bolusów płynów u pacjentów z hipoperfuzją FR+ i zapobieganie szkodliwemu podawaniu płynów u pacjentów z FR-.

   Opisano wiele testów służących do oceny FR przy łóżku chorego. Pozwalają one określić położenie serca pacjenta na krzywej jego funkcji skurczowej i opierają się na zmianach pojemności minutowej serca lub objętości wyrzutowej, wynikających z różnych zmian stanu obciążenia wstępnego, wywołanych interakcjami serce-płuco, manewrami posturalnymi lub wlewem niewielkich ilości płynów. Stosując odpowiednie testy, FR można ocenić w wielu różnych sytuacjach klinicznych. Jednak pomimo ich względnej prostoty, braku kosztów i skutków ubocznych stosowanie testów FR nie przeniknęło całkowicie do rutynowej praktyki klinicznej. Jednym z czynników jest to, że nawet w optymalnych warunkach ich stosowania ich czułość i specyficzność nie jest doskonała i wszystkie mają istotne ograniczenia. Może to być związane z nierzetelnością testu, ale także z brakiem precyzji metody pomiaru zastosowanej do oszacowania jego efektów.

   W A2 ocena FR będzie przeprowadzana systematycznie u każdego pacjenta z nieprawidłową CRT przydzielonego losowo do ramienia interwencji i wykazującego niski PP. Ocena FR będzie powtarzana po każdym bolusie płynów (500 ml krystaloidów w ciągu 30 minut) w celu podjęcia decyzji o dalszym podawaniu płynów w przypadku nieosiągnięcia celu CRT. Status FR lub problem z bezpieczeństwem może nakazać przejście do innych kroków algorytmu interwencji.

4. Selektywna echokardiografia intensywnej terapii

IV. Grupa zwykłej opieki Zrekrutowane ośrodki dla A2 powinny wykazywać historyczną śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego <40%. Pacjenci przydzieleni do grupy kontrolnej (zwykłej opieki) będą leczeni przez personel kliniczny zgodnie ze zwyczajową praktyką w swoich ośrodkach, w tym decyzjami dotyczącymi monitorowania hemodynamicznego i perfuzyjnego oraz wszystkich metod leczenia, ale powinni przestrzegać ogólnych zaleceń kampanii Surviving Sepsis, aby uniknąć skrajnych praktyka kliniczna.

Wszystkie dane dotyczące wprowadzania inwazyjnych urządzeń monitorujących, resuscytacji płynami dożylnymi, wspomagania wazoaktywnego, wentylacji mechanicznej i innych terapii wspomagających będą gromadzone przez koordynatora badania lub monitorujących. Badacze wiodący w ośrodku nie będą pełnić roli lekarza prowadzącego przy łóżku pacjenta w grupie o zwykłej opiece płynowej podawanie u pacjentów z FR.