Fenótipo Hemodinâmico e Reenchimento Capilar Estratégia de Ressuscitação com Tempo Direcionado (A2)

I. Introdução O choque séptico está associado a um alto risco de mortalidade relacionado à hipoperfusão tecidual progressiva. No entanto, apesar da extensa pesquisa sobre as melhores estratégias de monitoramento e ressuscitação, muitas incertezas permanecem. A ressuscitação excessiva, particularmente ao induzir sobrecarga de fluidos, pode contribuir para um desfecho pior. A sobrecarga de fluidos ocorre mais provavelmente quando os fluidos são administrados a pacientes que não respondem a fluidos, mas também quando objetivos de ressuscitação inadequados são perseguidos ou uma estratégia de "tamanho único" é seguida.

Do ponto de vista hemodinâmico, vários mecanismos patogênicos determinam uma disfunção circulatória progressiva. Embora a perda do tônus ​​vascular e a hipovolemia relativa predominem nas fases iniciais, mecanismos mais complexos, como disfunção endotelial e microcirculatória, vasoplegia progressiva e disfunção miocárdica, podem estar envolvidos posteriormente. Com efeito, do ponto de vista clínico, muitos pacientes, apesar de terem sido carregados com fluidos em ambientes pré-unidade de terapia intensiva (UTI), ainda são evidentemente hipovolêmicos e se beneficiam da administração adicional de fluidos em bolus. Outros, no entanto, apresentam pressões arteriais diastólicas (PAD) muito baixas, refletindo profunda vasoplegia, e dados recentes sugerem que esses pacientes podem se beneficiar de norepinefrina (NE) precoce em vez de fluidos, pelo contrário, a administração de fluidos pode não corrigir o tônus ​​vascular e aumentar o risco de sobrecarga hídrica. Além disso, um estudo recente baseado em ecocardiografia confirmou que uma disfunção miocárdica relevante está presente em um número significativo de pacientes e que vários fenótipos cardiovasculares com uma abordagem terapêutica potencialmente diferente podem ser reconhecidos. Apesar dos esforços de pesquisa, nenhum método de fenotipagem clínica universalmente aplicável para pacientes com choque séptico foi traduzido para a prática usual. Isso é particularmente problemático, pois a ecocardiografia não está disponível imediatamente na maioria dos centros em todo o mundo e, portanto, as decisões iniciais sobre a ressuscitação volêmica geralmente são baseadas em fundamentos clínicos e tendem a seguir o princípio de "tamanho único", levando ao risco de sobrecarga hídrica.

II. Estudo ANDROMEDA-SHOCK O excelente prognóstico associado à recuperação da CRT, seu tempo de resposta rápida à carga de fluidos, sua relativa simplicidade, sua disponibilidade em ambientes com recursos limitados e sua capacidade de mudar em paralelo com a perfusão de territórios fisiologicamente relevantes, como o hepatoesplâncnico região, constituem fortes razões para considerar a TRC como alvo para ressuscitação volêmica em pacientes com choque séptico.

ANDROMEDA-SHOCK foi um estudo multicêntrico, randomizado e controlado que comparou a ressuscitação com TRC versus ressuscitação direcionada ao lactato em pacientes com choque séptico precoce. O desfecho principal foi a mortalidade em 28 dias e os desfechos secundários incluíram disfunção orgânica e intensidade do tratamento. A hipótese era que direcionar a CRT levaria à diminuição da mortalidade e disfunção de órgãos devido à menor administração de fluidos e intensidade do tratamento.

A ressuscitação direcionada à CRT foi associada a menor mortalidade (34,9% vs. 43,4%), efeitos benéficos na disfunção orgânica e menor intensidade de tratamento. A superioridade dessa estratégia também foi suportada por uma análise Bayesiana subsequente. A principal novidade do A2 é combinar uma estratégia direcionada à CRT com uma fenotipagem hemodinâmica clínica que pode ajudar a personalizar a ressuscitação inicial com potenciais efeitos adicionais de economia de fluidos.

III. Justificativa para a estratégia de intervenção ANDROMEDA-SHOCK-2. Existem quatro ações relevantes que podem aumentar a eficácia da estratégia de intervenção A2 para diminuir a mortalidade e a disfunção orgânica devido a potenciais efeitos poupadores de fluidos ou, pelo menos, promover uma ressuscitação de choque séptico mais racional.

1. Uso de CRT como alvo Um aspecto fundamental do ANDROMEDA-SHOCK foi uma abordagem mais racional à ressuscitação com fluidos baseada na seleção de um alvo mais apropriado, como CRT. De fato, quase 25% dos pacientes designados para o braço CRT tiveram um CRT normal no início do estudo e, portanto, não receberam mais ressuscitação volêmica. Este fato é per se poupador de fluidos. Além disso, um número significativo de pacientes corrigiu a TRC em 2h com fluidos em bolus iniciais. Essa resposta rápida do CRT a manobras de aumento de fluxo torna o CRT particularmente adequado como alvo. Além disso, um estudo clínico-fisiológico recente sugeriu que a normalização da TRC estava associada à resolução da hipoperfusão tecidual profunda avaliada por substitutos da hipóxia e variáveis ​​microcirculatórias regionais/sublinguais. Por essas razões e outras considerações descritas em outro lugar, uma ressuscitação direcionada à CRT será aplicada como o braço de intervenção de A2.

2. Fenotipagem hemodinâmica clínica A hipotensão avaliada pela pressão arterial média (PAM) é a marca registrada da disfunção circulatória aguda relacionada à sepse e, como a duração da hipotensão está relacionada à morbidade e mortalidade, as diretrizes atuais recomendam fluidos e vasopressores administrados de forma gradual para aumentar os níveis de PAM para > 65 mmHg para garantir pressão mínima de perfusão do órgão. Essa "estratégia guiada pela PAM" provavelmente levou a um efeito colateral indesejado, uma abordagem reducionista da monitorização hemodinâmica clínica, onde entre inúmeras variáveis ​​fornecidas pelo sinal da pressão arterial, apenas a PAM é considerada para a tomada de decisão à beira do leito. Além disso, essa estratégia de ressuscitação padronizada é discutível, uma vez que os pacientes com choque séptico são altamente heterogêneos. Por exemplo, um relatório recente mostrou que 30% dos pacientes com choque séptico internados na UTI já não respondiam a fluidos, e outros sugeriram que o início precoce de NE em vez de fluidos poderia estar associado a melhores resultados em pacientes predominantemente vasoplégicos.

   Pressão de pulso (PP) como substituto do volume sistólico. Em condições normais, o DAP é determinado principalmente pelo tônus ​​vascular e permanece quase constante desde a aorta ascendente até os vasos periféricos. Assim, a detecção de baixo DAP em vasos periféricos deve refletir a vasodilatação sistêmica, desde que a válvula aórtica seja competente. No entanto, DAP não é considerada para definição de choque séptico e, com poucas exceções, sua relação com desfechos clínicos não foi amplamente descrita. No entanto, a avaliação da perda do tônus ​​vascular por meio da gravidade da hipotensão diastólica pode ter implicações profundas nas decisões terapêuticas, uma vez que não há pistas robustas para prever rapidamente quando a hipotensão será corrigida de forma sustentável com carga de fluidos. Assim, a avaliação rápida da gravidade da vasodilatação pode influenciar decisões terapêuticas, como a introdução precoce de NE, que teoricamente pode evitar a administração desnecessária de fluidos enquanto restaura prontamente a perfusão tecidual. Um DAP baixo (<50 mmHg) pode prejudicar a perfusão miocárdica do ventrículo esquerdo (VE), principalmente no caso de taquicardia em que o tempo diastólico é limitado.

3. Avaliação sistemática e repetida da responsividade a fluidos.

   A administração de fluidos é a terapia de primeira linha para reverter a hipoperfusão tecidual induzida pela sepse. Para esse propósito, os fluidos são administrados como carga de fluidos no departamento de emergência ou posteriormente como desafios de fluidos durante a ressuscitação avançada baseada na UTI. No entanto, como qualquer outra droga, os fluidos têm um índice terapêutico estreito. Ressuscitação hídrica insuficiente pode levar à hipoperfusão tecidual progressiva e disfunção orgânica, enquanto o excesso de líquidos pode induzir sobrecarga hídrica prejudicial.

   A responsividade a fluidos (FR) é uma condição cardiovascular fisiológica em que um aumento na pré-carga induzida por um bolo de fluido leva a um aumento no débito cardíaco (DC) em mais de 10-15%. Em pacientes não responsivos a fluidos (FR-), a administração de fluidos não aumenta significativamente o DC e pode contribuir para congestão e sobrecarga de fluidos. A justificativa para avaliar FR é, então, tentar otimizar a ressuscitação volêmica em pacientes gravemente enfermos, concentrando-se em bolus de fluidos em pacientes FR+ hipoperfundidos e evitando a administração prejudicial de fluidos em pacientes FR-.

   Vários testes foram descritos para avaliar FR à beira do leito. Eles permitem determinar a posição do coração do paciente em sua curva de função sistólica e são baseados em alterações no débito cardíaco ou no volume sistólico resultantes de várias alterações nas condições de pré-carga, induzidas por interações coração-pulmão, manobras posturais ou pela infusão de pequenas quantidades de fluidos. Aplicando os testes apropriados, o FR pode ser avaliado em uma ampla variedade de ambientes clínicos. No entanto, apesar de sua relativa simplicidade, baixo custo e efeitos colaterais, o uso de testes FR não permeou completamente a prática clínica de rotina. Um dos fatores que contribuem é que, mesmo nas condições ideais de uso, sua sensibilidade e especificidade não são perfeitas e todos apresentam limitações significativas. Isso pode estar ligado à falta de confiabilidade do teste, mas também à falta de precisão do método de medição usado para estimar seus efeitos.

   Em A2, a avaliação de FR será realizada sistematicamente em todos os pacientes com TRC anormal randomizados para o braço de intervenção e apresentando PP baixo. A avaliação FR será repetida após cada bolus de fluido (500 ml de cristaloides em 30 minutos) para decidir sobre a administração de fluido adicional se a meta de CRT não for alcançada. Um status de FR ou um problema de segurança pode comandar a passagem para outras etapas do algoritmo de intervenção.

4. Ecocardiografia Seletiva em Cuidados Intensivos

4. Grupo de cuidados habituais Os centros recrutados para A2 devem apresentar uma mortalidade histórica por choque séptico <40%. Os pacientes alocados para o grupo de controle (cuidados habituais) serão tratados pela equipe clínica de acordo com a prática usual em seus locais, incluindo decisões sobre monitoramento hemodinâmico e de perfusão e todos os tratamentos, mas devem seguir as recomendações gerais da Surviving Sepsis Campaign para evitar extremos de prática clínica.

Todos os dados relativos à inserção de dispositivos de monitoramento invasivos, ressuscitação com fluidos intravenosos, suporte vasoativo, ventilação mecânica e outras terapias de suporte serão coletados pelo coordenador ou monitores do estudo. Os investigadores principais em um local não servirão como médicos assistentes à beira do leito para pacientes no grupo de cuidados habituais. administração em pacientes FR-.