Hämodynamischer Phänotyp und kapillare Nachfüllstrategie für eine zeitgesteuerte Wiederbelebung (A2)

I. Einleitung Der septische Schock ist mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko im Zusammenhang mit fortschreitender Minderdurchblutung des Gewebes verbunden. Trotz umfangreicher Forschung zu den besten Überwachungs- und Wiederbelebungsstrategien bleiben jedoch viele Unsicherheiten. Eine übermäßige Reanimation, insbesondere wenn eine Flüssigkeitsüberladung herbeigeführt wird, kann zu einem schlechteren Ergebnis beitragen. Eine Flüssigkeitsüberlastung tritt eher auf, wenn Flüssigkeiten Patienten verabreicht werden, die auf Flüssigkeit nicht ansprechen, aber auch, wenn unangemessene Reanimationsziele verfolgt werden oder eine „Einheitsgröße“-Strategie verfolgt wird.

Aus hämodynamischer Sicht bestimmen mehrere pathogenetische Mechanismen eine fortschreitende Kreislaufstörung. Während in frühen Phasen der Verlust des Gefäßtonus und die relative Hypovolämie vorherrschen, können später komplexere Mechanismen wie endotheliale und mikrozirkulatorische Dysfunktion, progressive Vasoplegie und myokardiale Dysfunktion beteiligt sein. Tatsächlich sind aus klinischer Sicht viele Patienten, obwohl sie auf der Vorintensivstation (ICU) mit Flüssigkeit versorgt wurden, immer noch offensichtlich hypovolämisch und profitieren von der weiteren Verabreichung von Flüssigkeitsbolussen. Andere weisen jedoch einen sehr niedrigen diastolischen arteriellen Druck (DAP) auf, der auf eine schwere Vasoplegie hinweist, und neuere Daten deuten darauf hin, dass diese Patienten von frühem Norepinephrin (NE) anstelle von Flüssigkeiten profitieren könnten, im Gegenteil, die Verabreichung von Flüssigkeiten kann den Gefäßtonus möglicherweise nicht korrigieren und den Gefäßtonus erhöhen Gefahr einer Flüssigkeitsüberladung. Darüber hinaus bestätigte eine kürzlich durchgeführte, auf Echokardiographie basierende Studie, dass bei einer erheblichen Anzahl von Patienten eine relevante myokardiale Dysfunktion vorliegt und dass mehrere kardiovaskuläre Phänotypen mit einem möglicherweise unterschiedlichen therapeutischen Ansatz erkannt werden können. Trotz Forschungsbemühungen wurde keine universell anwendbare klinische Phänotypisierungsmethode für Patienten mit septischem Schock in die gängige Praxis übertragen. Dies ist besonders problematisch, da die Echokardiographie in den meisten Zentren weltweit nicht sofort verfügbar ist und daher die ersten Entscheidungen zur Flüssigkeitstherapie in der Regel klinisch begründet sind und eher dem „one-size-fits-all“-Prinzip folgen, was zu Risiken führt von Flüssigkeitsüberladung.

II. ANDROMEDA-SHOCK-Studie Die ausgezeichnete Prognose im Zusammenhang mit der CRT-Erholung, ihre schnelle Reaktionszeit auf Flüssigkeitsbelastung, ihre relative Einfachheit, ihre Verfügbarkeit in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen und ihre Fähigkeit, sich parallel zur Perfusion physiologisch relevanter Gebiete wie der Hepatosplanchnikus zu ändern Region, stellen starke Gründe dafür dar, CRT als Ziel für die Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit septischem Schock in Betracht zu ziehen.

ANDROMEDA-SHOCK war eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich von CRT- versus Laktat-gerichteter Reanimation bei Patienten mit frühem septischem Schock. Das Hauptergebnis war die 28-Tage-Sterblichkeit, und die sekundären Ergebnisse umfassten Organfunktionsstörungen und Behandlungsintensität. Die Hypothese war, dass eine gezielte CRT aufgrund einer geringeren Flüssigkeitszufuhr und Behandlungsintensität zu einer geringeren Mortalität und Organfunktionsstörung führen würde.

CRT-gezielte Reanimation war mit geringerer Sterblichkeit verbunden (34,9 % vs. 43,4 %), positive Wirkungen auf Organfunktionsstörungen und geringere Intensität der Behandlung. Die Überlegenheit dieser Strategie wurde auch durch eine anschließende Bayes'sche Analyse gestützt. Die wichtigste Neuheit von A2 ist die Kombination einer auf CRT ausgerichteten Strategie mit einer klinischen hämodynamischen Phänotypisierung, die helfen kann, die anfängliche Wiederbelebung mit potenziellen zusätzlichen flüssigkeitssparenden Effekten zu personalisieren.

III. Begründung für die ANDROMEDA-SHOCK-2-Interventionsstrategie. Es gibt vier relevante Maßnahmen, die die Wirksamkeit der A2-Interventionsstrategie erhöhen können, um die Mortalität und Organdysfunktion aufgrund potenzieller flüssigkeitssparender Effekte oder zumindest durch die Förderung einer rationaleren Reanimation mit septischem Schock zu verringern.

1. Verwendung von CRT als Ziel Ein Schlüsselaspekt von ANDROMEDA-SHOCK war ein rationalerer Ansatz zur Flüssigkeitswiederbelebung basierend auf der Auswahl eines geeigneteren Ziels wie CRT. Tatsächlich hatten fast 25 % der Patienten, die dem CRT-Arm zugeordnet waren, zu Studienbeginn eine normale CRT und erhielten daher keine weitere Flüssigkeitsreanimation. Diese Tatsache ist per se flüssigkeitssparend. Darüber hinaus korrigierte eine beträchtliche Anzahl von Patienten die CRT um 2 h mit initialen Flüssigkeitsboli. Diese schnelle Reaktion der CRT auf strömungserhöhende Manöver macht die CRT als Ziel besonders geeignet. Darüber hinaus deutete eine kürzlich durchgeführte klinisch-physiologische Studie darauf hin, dass die Normalisierung der CRT mit der Auflösung einer ausgeprägten Gewebe-Hypoperfusion verbunden war, wie anhand von Hypoxie-Surrogaten und regionalen/sublingualen mikrozirkulatorischen Variablen beurteilt wurde. Aus diesen Gründen und anderen an anderer Stelle beschriebenen Überlegungen wird eine CRT-gezielte Reanimation als Interventionsarm von A2 angewendet.

2. Klinische hämodynamische Phänotypisierung Hypotonie, beurteilt anhand des mittleren arteriellen Drucks (MAP), ist das Kennzeichen einer Sepsis-bedingten akuten Kreislaufstörung, und da die Dauer der Hypotonie mit Morbidität und Mortalität zusammenhängt, empfehlen aktuelle Leitlinien die schrittweise Verabreichung von Flüssigkeiten und Vasopressoren, um die MAP-Spiegel zu erhöhen auf >65 mmHg, um einen minimalen Organperfusionsdruck zu gewährleisten. Diese "MAP-gesteuerte Strategie" hat wahrscheinlich zu einem unerwünschten Nebeneffekt geführt, einem reduktionistischen Ansatz zur klinischen hämodynamischen Überwachung, bei dem unter zahlreichen Variablen, die durch das Blutdrucksignal bereitgestellt werden, nur MAP für die Entscheidungsfindung am Krankenbett berücksichtigt wird. Darüber hinaus ist diese standardisierte Reanimationsstrategie umstritten, da Patienten mit septischem Schock sehr heterogen sind. Beispielsweise zeigte ein kürzlich erschienener Bericht, dass 30 % der Patienten mit septischem Schock, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, bereits nicht auf Flüssigkeit ansprachen, und andere haben vorgeschlagen, dass ein früher Beginn von NE anstelle von Flüssigkeiten mit besseren Ergebnissen bei überwiegend vasoplegischen Patienten verbunden sein könnte.

   Pulsdruck (PP) als Surrogat des Schlagvolumens. Unter normalen Bedingungen wird DAP hauptsächlich durch den Gefäßtonus bestimmt und bleibt von der aufsteigenden Aorta bis zu den peripheren Gefäßen nahezu konstant. Daher sollte der Nachweis eines niedrigen DAP an peripheren Gefäßen eine systemische Vasodilatation widerspiegeln, solange die Aortenklappe funktionstüchtig ist. DAP wird jedoch nicht für die Definition des septischen Schocks in Betracht gezogen, und mit wenigen Ausnahmen wurde seine Beziehung zu den klinischen Ergebnissen nicht umfassend beschrieben. Dennoch könnte die Bewertung des Verlusts des Gefäßtonus durch die Schwere der diastolischen Hypotonie tiefgreifende Auswirkungen auf therapeutische Entscheidungen haben, da es keine robusten Hinweise gibt, um schnell vorherzusagen, wann die Hypotonie durch Flüssigkeitszufuhr nachhaltig korrigiert wird. Daher könnte eine schnelle Beurteilung des Schweregrads der Vasodilatation therapeutische Entscheidungen wie die frühzeitige Einführung von NE beeinflussen, die theoretisch eine unnötige Flüssigkeitszufuhr vermeiden und gleichzeitig die Gewebedurchblutung umgehend wiederherstellen kann. Ein niedriger DAP (<50 mmHg) kann die myokardiale Perfusion des linken Ventrikels (LV) beeinträchtigen, insbesondere im Falle einer Tachykardie, bei der die diastolische Zeit begrenzt ist.

3. Systematische und wiederholte Beurteilung der Flüssigkeitsempfindlichkeit.

   Die Verabreichung von Flüssigkeiten ist die Erstlinientherapie, um eine durch Sepsis induzierte Hypoperfusion des Gewebes umzukehren. Zu diesem Zweck werden Flüssigkeiten entweder als Flüssigkeitsbelastung in der Notaufnahme oder später als Flüssigkeitsprovokationen während der erweiterten intensivmedizinischen Reanimation verabreicht. Wie jedes andere Medikament haben Flüssigkeiten jedoch eine enge therapeutische Breite. Eine unzureichende Flüssigkeitszufuhr kann zu fortschreitender Gewebe-Hypoperfusion und Organfunktionsstörungen führen, während überschüssige Flüssigkeiten eine schädliche Flüssigkeitsüberladung hervorrufen können.

   Die Flüssigkeitsreagibilität (FR) ist ein physiologischer kardiovaskulärer Zustand, bei dem eine durch einen Flüssigkeitsbolus induzierte Erhöhung der Vorlast zu einer Erhöhung des Herzzeitvolumens (CO) um mehr als 10–15 % führt. Bei nicht auf Flüssigkeit ansprechenden (FR-) Patienten erhöht die Flüssigkeitszufuhr den CO nicht signifikant und kann zu Stauung und Flüssigkeitsüberlastung beitragen. Der Grund für die Beurteilung der FR besteht dann darin, zu versuchen, die Flüssigkeitsreanimation bei kritisch kranken Patienten zu optimieren, indem Flüssigkeitsboli bei FR+-Patienten mit Hypoperfusion konzentriert und schädliche Flüssigkeitsverabreichung bei FR-Patienten verhindert werden.

   Es wurden mehrere Tests beschrieben, um FR am Krankenbett zu beurteilen. Sie ermöglichen die Bestimmung der Position des Herzens des Patienten auf seiner systolischen Funktionskurve und basieren auf Änderungen des Herzzeitvolumens oder des Schlagvolumens, die sich aus verschiedenen Änderungen der Vorlastbedingungen ergeben, die durch Herz-Lungen-Wechselwirkungen, Haltungsmanöver oder durch die Infusion kleiner Mengen induziert werden von Flüssigkeiten. Durch die Anwendung geeigneter Tests kann FR in einer Vielzahl von klinischen Umgebungen bewertet werden. Trotz ihrer relativen Einfachheit, fehlenden Kosten und Nebenwirkungen hat sich die Verwendung von FR-Tests jedoch nicht vollständig in die klinische Routinepraxis durchgesetzt. Einer der Faktoren, die dazu beitragen, ist, dass selbst unter den optimalen Bedingungen ihrer Verwendung ihre Empfindlichkeit und Spezifität nicht perfekt ist und alle erhebliche Einschränkungen aufweisen. Dies kann mit der Unzuverlässigkeit des Tests zusammenhängen, aber auch mit der mangelnden Genauigkeit der Messmethode, die zur Schätzung seiner Auswirkungen verwendet wird.

   In A2 wird die FR-Bewertung systematisch bei jedem Patienten mit abnormaler CRT durchgeführt, der randomisiert dem Interventionsarm zugeordnet wurde und einen niedrigen PP aufweist. Die FR-Beurteilung wird nach jedem Flüssigkeitsbolus (500 ml Kristalloide in 30 Minuten) wiederholt, um über eine weitere Flüssigkeitsgabe zu entscheiden, wenn das CRT-Ziel nicht erreicht wurde. Ein FR-Status oder ein Sicherheitsproblem kann befehlen, zu anderen Schritten des Interventionsalgorithmus überzugehen.

4. Selektive Intensivechokardiographie

IV. Übliche Versorgungsgruppe Rekrutierte Zentren für A2 sollten eine historische Sterblichkeit für septischen Schock von < 40 % aufweisen. Patienten, die der Kontrollgruppe (übliche Pflege) zugeordnet sind, werden vom klinischen Personal gemäß der üblichen Praxis an ihren Standorten behandelt, einschließlich Entscheidungen über hämodynamische und Perfusionsüberwachung und alle Behandlungen, sollten jedoch die allgemeinen Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign befolgen, um extreme Sepsis zu vermeiden klinische Praxis.

Alle Daten zum Einsetzen invasiver Überwachungsgeräte, Wiederbelebung mit intravenösen Flüssigkeiten, vasoaktiver Unterstützung, mechanischer Beatmung und anderen unterstützenden Therapien werden vom Studienkoordinator oder den Monitoren erfasst. Leitende Prüfärzte an einem Standort fungieren nicht als bettbehandelnder Arzt für Patienten in der Normalversorgungsgruppe Verabreichung bei FR-Patienten.