Fenotipo emodinamico e ricarica capillare Strategia di rianimazione mirata al tempo (A2)

I. Introduzione Lo shock settico è associato ad un elevato rischio di mortalità legato alla progressiva ipoperfusione tissutale. Tuttavia, nonostante le ricerche approfondite sulle migliori strategie di monitoraggio e rianimazione, permangono molte incertezze. L'eccessiva rianimazione, in particolare quando si induce un sovraccarico di liquidi, potrebbe contribuire a un esito peggiore. Il sovraccarico di fluidi si verifica più probabilmente quando i fluidi vengono somministrati a pazienti che non rispondono ai fluidi, ma anche quando vengono perseguiti obiettivi di rianimazione inappropriati o viene seguita una strategia "taglia unica".

Dal punto di vista emodinamico, diversi meccanismi patogenetici determinano una progressiva disfunzione circolatoria. Mentre la perdita di tono vascolare e la relativa ipovolemia predominano nelle fasi iniziali, meccanismi più complessi come la disfunzione endoteliale e microcircolatoria, la vasoplegia progressiva e la disfunzione miocardica possono essere coinvolti successivamente. In effetti, da un punto di vista clinico, molti pazienti nonostante siano stati sottoposti a carico di fluidi nelle unità di terapia pre-intensiva (ICU), sono ancora evidentemente ipovolemici e traggono beneficio da un'ulteriore somministrazione di boli di fluidi. Altri, tuttavia, presentano pressioni arteriose diastoliche (DAP) molto basse che riflettono una profonda vasoplegia, e dati recenti suggeriscono che questi pazienti possono trarre beneficio dalla noradrenalina precoce (NE) invece che dai fluidi, al contrario, la somministrazione di fluidi può non riuscire a correggere il tono vascolare e aumentare il rischio di sovraccarico di liquidi. Inoltre, un recente studio basato sull'ecocardiografia ha confermato che una disfunzione miocardica rilevante è presente in un numero significativo di pazienti e che possono essere riconosciuti diversi fenotipi cardiovascolari con un approccio terapeutico potenzialmente diverso. Nonostante gli sforzi della ricerca, nessun metodo di fenotipizzazione clinica universalmente applicabile per i pazienti con shock settico è stato tradotto nella pratica abituale. Ciò è particolarmente problematico poiché l'ecocardiografia non è immediatamente disponibile nella maggior parte dei centri in tutto il mondo, e quindi le decisioni iniziali sulla rianimazione con fluidi sono generalmente basate su basi cliniche e tendono a seguire il principio "taglia unica", portando al rischio di sovraccarico di liquidi.

II. Studio ANDROMEDA-SHOCK L'eccellente prognosi associata al recupero della CRT, il suo rapido tempo di risposta al carico di liquidi, la sua relativa semplicità, la sua disponibilità in contesti con risorse limitate e la sua capacità di cambiare in parallelo con la perfusione di territori fisiologicamente rilevanti come l'epatosplancnico regione, costituiscono valide ragioni per considerare la CRT come obiettivo per la rianimazione con fluidi nei pazienti con shock settico.

ANDROMEDA-SHOCK è stato uno studio multicentrico, randomizzato controllato che ha confrontato la rianimazione con CRT e mirata al lattato in pazienti con shock settico precoce. L'esito principale era la mortalità a 28 giorni e gli esiti secondari includevano la disfunzione d'organo e l'intensità del trattamento. L'ipotesi era che il targeting per CRT avrebbe portato a una diminuzione della mortalità e della disfunzione d'organo a causa della minore somministrazione di liquidi e dell'intensità del trattamento.

La rianimazione mirata alla CRT è stata associata a una mortalità inferiore (34,9% vs. 43,4%), effetti benefici sulla disfunzione d'organo e minore intensità del trattamento. La superiorità di questa strategia è stata supportata anche da una successiva analisi bayesiana. La novità chiave di A2 è combinare una strategia mirata alla CRT con una fenotipizzazione emodinamica clinica che può aiutare a personalizzare la rianimazione iniziale con potenziali effetti aggiuntivi di risparmio di liquidi.

III. Razionale per la strategia di intervento ANDROMEDA-SHOCK-2. Ci sono quattro azioni rilevanti che possono aumentare l'efficacia della strategia di intervento A2 per ridurre la mortalità e la disfunzione d'organo a causa di potenziali effetti di risparmio di liquidi o almeno promuovendo una più razionale rianimazione da shock settico.

1. Uso della CRT come target Un aspetto chiave di ANDROMEDA-SHOCK è stato un approccio più razionale alla rianimazione con fluidi basato sulla selezione di un target più appropriato come la CRT. Infatti, quasi il 25% dei pazienti assegnati al braccio CRT presentava una CRT normale al basale e quindi non ha ricevuto ulteriore rianimazione con fluidi. Questo fatto è di per sé risparmio di liquidi. Inoltre, un numero significativo di pazienti ha corretto la CRT a 2 ore con boli di liquidi iniziali. Questa rapida risposta del CRT alle manovre di aumento del flusso rende il CRT particolarmente adatto come bersaglio. Inoltre, un recente studio clinico-fisiologico ha suggerito che la normalizzazione della CRT era associata alla risoluzione dell'ipoperfusione tissutale profonda valutata dai surrogati dell'ipossia e dalle variabili microcircolatorie regionali/sublinguali. Per questi motivi e altre considerazioni descritte altrove, verrà applicata una rianimazione mirata alla CRT come braccio di intervento di A2.

2. Fenotipizzazione emodinamica clinica L'ipotensione valutata dalla pressione arteriosa media (MAP) è il segno distintivo della disfunzione circolatoria acuta correlata alla sepsi e poiché la durata dell'ipotensione è correlata alla morbilità e alla mortalità, le attuali linee guida raccomandano fluidi e vasopressori somministrati in modo graduale per aumentare i livelli di MAP a >65 mmHg per garantire una pressione minima di perfusione degli organi. Questa "strategia guidata dalla MAP" ha probabilmente portato a un effetto collaterale indesiderato, un approccio riduzionista al monitoraggio emodinamico clinico in cui tra le numerose variabili fornite dal segnale della pressione sanguigna, solo la MAP è considerata per il processo decisionale al letto del paziente. Inoltre, questa strategia di rianimazione standardizzata è discutibile poiché i pazienti con shock settico sono altamente eterogenei. Ad esempio, un recente rapporto ha mostrato che il 30% dei pazienti con shock settico ricoverati in terapia intensiva erano già fluidi non responsivi, e altri hanno suggerito che l'inizio precoce della NE invece dei fluidi potrebbe essere associato a risultati migliori nei pazienti prevalentemente vasoplegici.

   La pressione del polso (PP) come surrogato della gittata sistolica. In condizioni normali, la DAP è principalmente determinata dal tono vascolare e rimane pressoché costante dall'aorta ascendente ai vasi periferici. Pertanto, il rilevamento di DAP basso nei vasi periferici dovrebbe riflettere la vasodilatazione sistemica fintanto che la valvola aortica è competente. Tuttavia, la DAP non è considerata per la definizione di shock settico e, con poche eccezioni, la sua relazione con gli esiti clinici non è stata ampiamente descritta. Tuttavia, la valutazione della perdita di tono vascolare attraverso la gravità dell'ipotensione diastolica potrebbe avere profonde implicazioni sulle decisioni terapeutiche poiché non ci sono indizi solidi per prevedere rapidamente quando l'ipotensione sarà corretta in modo sostenibile con il carico di liquidi. Pertanto, una rapida valutazione della gravità della vasodilatazione potrebbe influenzare le decisioni terapeutiche come l'introduzione precoce della NE, che teoricamente potrebbe evitare la somministrazione di liquidi non necessaria ripristinando prontamente la perfusione tissutale. Una DAP bassa (<50 mmHg) può compromettere la perfusione miocardica del ventricolo sinistro (LV), specialmente nel caso di tachicardia in cui il tempo diastolico è limitato.

3. Valutazione sistematica e ripetuta della reattività ai fluidi.

   La somministrazione di liquidi è la terapia di prima linea per invertire l'ipoperfusione tissutale indotta dalla sepsi. A tale scopo, i fluidi vengono somministrati come carico di fluidi al pronto soccorso o successivamente come test di fluidi durante la rianimazione avanzata in terapia intensiva. Tuttavia, come qualsiasi altro farmaco, i fluidi hanno un indice terapeutico ristretto. Una insufficiente rianimazione con liquidi può portare a una progressiva ipoperfusione tissutale e disfunzione d'organo, mentre un eccesso di liquidi può indurre un dannoso sovraccarico di liquidi.

   La fluid responsiveness (FR) è una condizione cardiovascolare fisiologica in cui un aumento del precarico indotto da un bolo fluido porta ad un aumento della gittata cardiaca (CO) di oltre il 10-15%. Nei pazienti che non rispondono ai fluidi (FR-), la somministrazione di liquidi non aumenta significativamente la CO e può contribuire alla congestione e al sovraccarico di liquidi. Il razionale per valutare la FR è quindi quello di cercare di ottimizzare la rianimazione con liquidi nei pazienti critici concentrando i boli di liquidi nei pazienti con ipoperfusione FR+ e prevenendo la dannosa somministrazione di liquidi nei pazienti FR-.

   Sono stati descritti test multipli per valutare la FR al letto del paziente. Consentono di determinare la posizione del cuore del paziente sulla sua curva di funzione sistolica e si basano sulle variazioni della gittata cardiaca o della gittata sistolica derivanti da varie variazioni delle condizioni di precarico, indotte da interazioni cuore-polmoni, manovre posturali o dall'infusione di piccole quantità di fluidi. Applicando i test appropriati, la FR può essere valutata in un'ampia varietà di contesti clinici. Tuttavia, nonostante la relativa semplicità, la mancanza di costi e gli effetti collaterali, l'uso dei test FR non è completamente penetrato nella pratica clinica di routine. Uno dei fattori che contribuiscono è che anche nelle condizioni ottimali del loro utilizzo, la loro sensibilità e specificità non sono perfette e tutte presentano limitazioni significative. Ciò può essere legato all'inaffidabilità del test, ma anche alla mancanza di precisione del metodo di misurazione utilizzato per stimarne gli effetti.

   In A2, la valutazione FR sarà eseguita sistematicamente in ogni paziente con CRT anormale randomizzato al braccio di intervento e che presenta un PP basso. La valutazione FR verrà ripetuta dopo ogni bolo fluido (500 ml di cristalloidi in 30 minuti) per decidere su un'ulteriore somministrazione di liquidi se l'obiettivo CRT non è stato raggiunto. Uno stato FR- o un problema di sicurezza può richiedere di passare ad altre fasi dell'algoritmo di intervento.

4. Ecocardiografia selettiva in terapia intensiva

IV. Gruppo di cure abituali I centri reclutati per A2 dovrebbero mostrare una mortalità storica per shock settico <40%. I pazienti assegnati al gruppo di controllo (cure abituali) saranno gestiti dal personale clinico secondo la pratica abituale presso i loro centri, comprese le decisioni sul monitoraggio emodinamico e della perfusione e tutti i trattamenti, ma dovrebbero seguire le raccomandazioni generali della Surviving Sepsis Campaign per evitare estremi di pratica clinica.

Tutti i dati relativi all'inserimento di dispositivi di monitoraggio invasivi, rianimazione con fluidi per via endovenosa, supporto vasoattivo, ventilazione meccanica e altre terapie di supporto saranno raccolti dal coordinatore dello studio o dai monitor. Gli investigatori principali in un sito non fungeranno da medico curante al capezzale per i pazienti nel gruppo di cure abituali somministrazione in pazienti con FR.