Hemodynamisk fenotyp och kapillärpåfyllning Tidriktad återupplivningsstrategi (A2)

I. Inledning Septisk chock är associerad med en hög dödlighetsrisk relaterad till progressiv vävnadshyperfusion. Men trots omfattande forskning om de bästa övervaknings- och återupplivningsstrategierna kvarstår många osäkerheter. Överupplivning, särskilt vid inducering av vätskeöverbelastning, kan bidra till ett sämre resultat. Vätskeöverbelastning uppstår mer sannolikt när vätskor administreras till patienter som inte svarar på vätska, men också när olämpliga återupplivningsmål eftersträvas, eller en "one-size-fits-all"-strategi följs.

Ur en hemodynamisk synvinkel bestämmer flera patogena mekanismer en progressiv cirkulationsdysfunktion. Medan förlust av vaskulär tonus och relativ hypovolemi dominerar i tidiga faser, kan mer komplexa mekanismer som endotel- och mikrocirkulatorisk dysfunktion, progressiv vasoplegi och myokarddysfunktion vara involverade senare. I själva verket, ur en klinisk synvinkel, är många patienter, trots att de har vätskefyllda i pre-intensivvårdsavdelningar (ICU), fortfarande uppenbarligen hypovolemiska och drar nytta av ytterligare administrering av vätskebolus. Andra uppvisar dock mycket låga diastoliska arteriellt tryck (DAP) vilket återspeglar djup vasoplegi, och nyare data tyder på att dessa patienter kan dra nytta av tidig noradrenalin (NE) istället för vätska, tvärtom, administrering av vätskor kan misslyckas med att korrigera vaskulär tonus och öka risk för vätskeöverbelastning. Dessutom bekräftade en nyligen genomförd ekokardiografi-baserad studie att en relevant myokarddysfunktion finns hos ett betydande antal patienter och att flera kardiovaskulära fenotyper med en potentiellt annorlunda terapeutisk metod kan kännas igen. Trots forskningsansträngningar har ingen allmänt tillämpbar klinisk fenotypningsmetod för patienter med septisk chock översatts till vanlig praxis. Detta är särskilt problematiskt eftersom ekokardiografi inte är omedelbart tillgängligt i de flesta centra över hela världen, och därför är initiala beslut om vätskeupplivning vanligtvis baserade på kliniska grunder och tenderar att följa principen "one-size-fits-all", vilket leder till risken av vätskeöverbelastning.

II. ANDROMEDA-SHOCK-studie Den utmärkta prognosen förknippad med CRT-återhämtning, dess snabba svarstid på vätskebelastning, dess relativa enkelhet, dess tillgänglighet i resursbegränsade miljöer och dess förmåga att förändras parallellt med perfusion av fysiologiskt relevanta territorier såsom hepatosplanchnic region, utgör starka skäl att betrakta CRT som mål för vätskeupplivning hos patienter med septisk chock.

ANDROMEDA-SHOCK var en multicenter, randomiserad kontrollerad studie som jämförde CRT- kontra laktatriktad återupplivning hos patienter med tidig septisk chock. Huvudutfallet var 28 dagars mortalitet, och sekundära utfall inkluderade organdysfunktion och behandlingsintensitet. Hypotesen var att inriktning på CRT skulle leda till minskad mortalitet och organdysfunktion på grund av mindre vätsketillförsel och behandlingsintensitet.

CRT-riktad återupplivning var associerad med lägre dödlighet (34,9 % mot 43,4 %), gynnsamma effekter på organdysfunktion och mindre intensitet i behandlingen. Denna strategis överlägsenhet stöddes också av en efterföljande Bayesiansk analys. Nyckelnyheten med A2 är att kombinera en CRT-riktad strategi med en klinisk hemodynamisk fenotypning som kan hjälpa till att anpassa initial återupplivning med potentiella ytterligare vätskebesparande effekter.

III. Skäl för ANDROMEDA-SHOCK-2 interventionsstrategi. Det finns fyra relevanta åtgärder som kan öka effektiviteten av A2-interventionsstrategin för att minska mortalitet och organdysfunktion på grund av potentiella vätskebesparande effekter eller åtminstone genom att främja en mer rationell återupplivning av septisk chock.

1. Användning av CRT som mål En nyckelaspekt av ANDROMEDA-SHOCK var ett mer rationellt tillvägagångssätt för vätskeupplivning baserat på att välja ett mer lämpligt mål såsom CRT. Faktum är att nästan 25 % av patienterna som tilldelats CRT-armen hade en normal CRT vid baslinjen och fick därför ingen ytterligare vätskeupplivning. Detta faktum är i sig vätskesparande. Dessutom korrigerade ett betydande antal patienter CRT efter 2 timmar med initiala vätskebolusar. Denna snabba reaktion från CRT på flödeshöjande manövrar gör CRT särskilt lämplig som mål. Dessutom antydde en nyligen genomförd klinisk-fysiologisk studie att normalisering av CRT var associerad med upplösning av djupgående vävnadshyperfusion, utvärderad av hypoxisurrogat och regionala/sublinguala mikrocirkulatoriska variabler. Av dessa skäl och andra överväganden som beskrivs på annat håll kommer en CRT-riktad återupplivning att tillämpas som interventionsarm för A2.

2. Klinisk hemodynamisk fenotypning Hypotension bedömd med medelartärtryck (MAP) är kännetecknet för sepsisrelaterad akut cirkulationsdysfunktion, och eftersom varaktigheten av hypotoni är relaterad till sjuklighet och mortalitet rekommenderar nuvarande riktlinjer att vätskor och vasopressorer administreras stegvis för att öka MAP-nivåerna till >65 mmHg för att säkerställa minimalt organperfusionstryck. Denna "MAP-drivna strategi" har förmodligen lett till en oönskad bieffekt, ett reduktionistiskt tillvägagångssätt för klinisk hemodynamisk övervakning där bland många variabler som tillhandahålls av blodtryckssignalen, endast MAP beaktas för beslutsfattande vid sängkanten. Dessutom är denna standardiserade återupplivningsstrategi diskutabel eftersom patienter med septisk chock är mycket heterogena. Till exempel visade en färsk rapport att 30 % av patienterna med septisk chock som lades in på intensivvårdsavdelningen redan var vätskefri, och andra har föreslagit att tidig start av NE istället för vätskor kan vara associerad med bättre resultat hos patienter med huvudsakligen vasoplegiska patienter.

   Pulstryck (PP) som ett surrogat av slagvolym. Under normala förhållanden bestäms DAP huvudsakligen av vaskulär tonus och den förblir nästan konstant från den uppåtgående aortan till de perifera kärlen. Således bör detektion av låg DAP vid perifera kärl återspegla systemisk vasodilatation så länge som aortaklaffen är kompetent. DAP övervägs dock inte för definition av septisk chock, och med få undantag har dess samband med kliniska utfall inte beskrivits brett. Icke desto mindre kan utvärdering av förlusten av vaskulär tonus på grund av svårighetsgraden av diastolisk hypotoni ha djupgående konsekvenser för terapeutiska beslut eftersom det inte finns några robusta ledtrådar för att snabbt förutsäga när hypotoni kommer att korrigeras varaktigt med vätskebelastning. Sålunda kan en snabb bedömning av svårighetsgraden av vasodilatation påverka terapeutiska beslut såsom den tidiga introduktionen av NE, som teoretiskt sett kan undvika onödig vätskeadministrering samtidigt som vävnadsperfusion återställs. En låg DAP (<50 mmHg) kan försämra myokardperfusion av vänster ventrikel (LV), speciellt vid takykardi där diastolisk tid är begränsad.

3. Systematisk och upprepad bedömning av vätskerespons.

   Vätskeadministrering är förstahandsbehandlingen för att vända sepsisinducerad vävnadshyperfusion. För detta ändamål administreras vätskor antingen som vätskeladdning på akutmottagningen, eller senare som vätskeutmaning vid avancerad ICU-baserad återupplivning. Men som alla andra läkemedel har vätskor ett smalt terapeutiskt index. Otillräcklig vätskeupplivning kan leda till progressiv vävnadshyperfusion och organdysfunktion, medan överskott av vätskor kan orsaka skadlig vätskeöverbelastning.

   Vätskerespons (FR) är ett fysiologiskt kardiovaskulärt tillstånd där en ökning av förbelastningen inducerad av en vätskebolus leder till en ökning av hjärtminutvolymen (CO) med mer än 10-15 %. Hos icke-vätskeresponsiva (FR-) patienter ökar inte vätsketillförseln signifikant CO och kan bidra till trängsel och vätskeöverbelastning. Skälet för att bedöma FR är då att försöka optimera vätskeåterupplivning hos kritiskt sjuka patienter genom att fokusera vätskebolus hos FR+ hypoperfunderade patienter och genom att förhindra skadlig vätskeadministrering hos FR-patienter.

   Flera tester har beskrivits för att bedöma FR vid sängkanten. De gör det möjligt att bestämma positionen för patientens hjärta på dess systoliska funktionskurva och är baserade på förändringar i hjärtminutvolymen eller slagvolymen till följd av olika förändringar i förbelastningsförhållanden, inducerade av hjärt-lunginteraktioner, posturala manövrar eller genom infusion av små mängder av vätskor. Genom att tillämpa lämpliga tester kan FR bedömas i en mängd olika kliniska miljöer. Men trots deras relativa enkelhet, bristande kostnad och biverkningar har användningen av FR-tester inte helt genomsyrat rutinmässig klinisk praxis. En av de bidragande faktorerna är att även under de optimala användningsförhållandena är deras känslighet och specificitet inte perfekt, och alla har betydande begränsningar. Detta kan vara kopplat till testets opålitlighet, men också till bristen på precision hos den mätmetod som används för att uppskatta dess effekter.

   I A2 kommer FR-bedömning att utföras systematiskt hos varje patient med onormal CRT randomiserad till interventionsarmen och med låg PP. FR-bedömning kommer att upprepas efter varje vätskebolus (500 ml kristalloider på 30 minuter) för att besluta om ytterligare vätskeadministrering om CRT-målet inte uppnåddes. En FR-status eller ett säkerhetsproblem kan beordra att gå till andra steg i interventionsalgoritmen.

4. Selektiv Critical Care Echokardiografi

IV. Vanlig vårdgrupp Rekryterade centra för A2 bör uppvisa en historisk dödlighet för septisk chock på <40 %. Patienter som tilldelats kontrollgruppen (vanlig vård) kommer att hanteras av den kliniska personalen enligt vanlig praxis på deras ställen, inklusive beslut om hemodynamisk och perfusionsövervakning och alla behandlingar, men bör följa allmänna rekommendationer från Surviving Sepsis Campaign för att undvika extrema klinisk praxis.

All data om införande av invasiva övervakningsanordningar, återupplivning av intravenös vätska, vasoaktivt stöd, mekanisk ventilation och andra stödjande terapier kommer att samlas in av studiekoordinatorn eller -monitorerna. Ledande utredare på en plats kommer inte att fungera som behandlande läkare vid sängkanten för patienter i den vanliga vårdgruppen. administrering till FR-patienter.