Hemodynamický fenotyp a strategie včasné resuscitace kapilárního doplňování (A2)

I. Úvod Septický šok je spojen s vysokým rizikem mortality související s progresivní hypoperfuzí tkání. Navzdory rozsáhlému výzkumu nejlepších monitorovacích a resuscitačních strategií však zůstává mnoho nejasností. Nadměrná resuscitace, zejména při navození přetížení tekutinami, může přispět k horšímu výsledku. K přetížení tekutinami pravděpodobně dochází, když jsou tekutiny podávány pacientům, kteří na tekutiny nereagují, ale také při sledování nevhodných resuscitačních cílů nebo při dodržení strategie „jedna velikost pro všechny“.

Z hemodynamického hlediska určuje progresivní oběhovou dysfunkci několik patogenních mechanismů. Zatímco v časných fázích převažuje ztráta vaskulárního tonu a relativní hypovolémie, později se mohou zapojit složitější mechanismy, jako je endoteliální a mikrocirkulační dysfunkce, progresivní vazoplegie a dysfunkce myokardu. Ve skutečnosti je z klinického hlediska mnoho pacientů, přestože byli nasyceni tekutinami na jednotce pre-intenzivní péče (JIP), stále jsou evidentně hypovolemičtí a profitují z dalšího podávání tekutinových bolusů. Jiní však vykazují velmi nízké diastolické arteriální tlaky (DAP), které odrážejí hlubokou vazoplegii, a nedávné údaje naznačují, že tito pacienti mohou mít prospěch z časného podávání norepinefrinu (NE) místo tekutin, naopak podávání tekutin nemusí korigovat cévní tonus a zvýšit nebezpečí přetížení tekutinami. Nedávná studie založená na echokardiografii navíc potvrdila, že u významného počtu pacientů je přítomna relevantní dysfunkce myokardu a že lze rozpoznat několik kardiovaskulárních fenotypů s potenciálně odlišným terapeutickým přístupem. Přes výzkumné úsilí nebyla do běžné praxe převedena žádná univerzálně použitelná klinická fenotypizační metoda pro pacienty se septickým šokem. To je obzvláště problematické, protože echokardiografie není okamžitě dostupná ve většině center po celém světě, a proto jsou počáteční rozhodnutí o tekutinové resuscitaci obvykle založena na klinických základech a mají tendenci dodržovat zásadu „jedna velikost pro všechny“, což vede k riziku přetížení tekutinami.

II. Studie ANDROMEDA-SHOCK Vynikající prognóza spojená s obnovou CRT, její rychlá doba odezvy na zatížení tekutinami, její relativní jednoduchost, její dostupnost v prostředí s omezenými zdroji a její schopnost měnit se paralelně s perfuzí fyziologicky relevantních oblastí, jako je hepatosplanchnická oblasti, představují pádné důvody pro zvažování CRT jako cíle pro tekutinovou resuscitaci u pacientů se septickým šokem.

ANDROMEDA-SHOCK byla multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající resuscitaci cílenou na CRT a laktát u pacientů s časným septickým šokem. Hlavním výsledkem byla 28denní mortalita a sekundární výsledky zahrnovaly orgánovou dysfunkci a intenzitu léčby. Hypotéza byla, že zacílení CRT by vedlo ke snížení mortality a orgánové dysfunkce díky menšímu podávání tekutin a menší intenzitě léčby.

CRT cílená resuscitace byla spojena s nižší mortalitou (34,9 % vs. 43,4 %), příznivé účinky na orgánovou dysfunkci a menší intenzita léčby. Převahu této strategie podpořila i následná Bayesovská analýza. Klíčovou novinkou A2 je kombinace strategie cílené na CRT s klinickým hemodynamickým fenotypováním, které může pomoci personalizovat počáteční resuscitaci s potenciálními dalšími účinky šetřícími tekutiny.

III. Odůvodnění intervenční strategie ANDROMEDA-SHOCK-2. Existují čtyři relevantní opatření, která mohou zvýšit účinnost intervenční strategie A2 ke snížení úmrtnosti a dysfunkce orgánů v důsledku potenciálních účinků šetřících tekutiny nebo alespoň podporou racionálnější resuscitace septického šoku.

1. Použití CRT jako cíle Klíčovým aspektem ANDROMEDA-SHOCK byl racionálnější přístup k tekutinové resuscitaci založený na výběru vhodnějšího cíle, jako je CRT. Ve skutečnosti téměř 25 % pacientů zařazených do ramene CRT mělo na začátku normální CRT, a proto nedostávali žádnou další tekutinovou resuscitaci. Tato skutečnost je sama o sobě šetřící tekutiny. Kromě toho významný počet pacientů korigoval CRT po 2 hodinách počátečními bolusy tekutin. Tato rychlá odezva CRT na manévry zvyšující průtok činí CRT zvláště vhodnou jako cíl. Nedávná klinicko-fyziologická studie navíc naznačila, že normalizace CRT byla spojena s vyřešením hluboké tkáňové hypoperfuze, jak bylo hodnoceno náhradníky hypoxie a regionálními/sublingválními mikrocirkulačními proměnnými. Z těchto důvodů a dalších úvah popsaných jinde bude jako intervenční rameno A2 použita resuscitace cílená CRT.

2. Klinická hemodynamická fenotypizace Hypotenze hodnocená středním arteriálním tlakem (MAP) je charakteristickým znakem akutní oběhové dysfunkce související se sepsí, a protože trvání hypotenze souvisí s morbiditou a mortalitou, současné pokyny doporučují tekutiny a vazopresory podávané postupně, aby se zvýšily hladiny MAP na >65 mmHg, aby byl zajištěn minimální perfuzní tlak orgánů. Tato „strategie řízená MAP“ pravděpodobně vedla k nežádoucímu vedlejšímu efektu, redukčnímu přístupu ke klinickému hemodynamickému monitorování, kde z mnoha proměnných poskytovaných signálem krevního tlaku je pro rozhodování u lůžka zvažován pouze MAP. Navíc je tato standardizovaná resuscitační strategie diskutabilní, protože pacienti se septickým šokem jsou vysoce heterogenní. Například nedávná zpráva ukázala, že 30 % pacientů se septickým šokem přijatých na JIP již nereagovalo na tekutiny, a jiní navrhli, že časný začátek NE místo příjmu tekutin by mohl být spojen s lepšími výsledky u převážně vazoplegických pacientů.

   Pulzní tlak (PP) jako náhrada zdvihového objemu. Za normálních podmínek je DAP určován především vaskulárním tonusem a zůstává téměř konstantní od ascendentní aorty k periferním cévám. Detekce nízkého DAP v periferních cévách by tedy měla odrážet systémovou vazodilataci, pokud je aortální chlopeň kompetentní. DAP však není zvažován pro definici septického šoku a až na několik výjimek nebyl jeho vztah s klinickými výsledky široce popsán. Vyhodnocení ztráty vaskulárního tonu v důsledku závažnosti diastolické hypotenze by však mohlo mít zásadní dopad na terapeutická rozhodnutí, protože neexistují spolehlivé vodítka k rychlému předpovědi, kdy bude hypotenze udržitelně korigována zatížením tekutinami. Rychlé posouzení závažnosti vazodilatace by tedy mohlo ovlivnit terapeutická rozhodnutí, jako je časné zavedení NE, což teoreticky může zabránit zbytečnému podávání tekutin a zároveň rychle obnovit tkáňovou perfuzi. Nízký DAP (<50 mmHg) může zhoršit perfuzi myokardu levé komory (LK), zejména v případě tachykardie, kde je omezený diastolický čas.

3. Systematické a opakované hodnocení schopnosti reagovat na tekutiny.

   Podávání tekutin je terapií první volby ke zvrácení hypoperfuze tkáně vyvolané sepsí. Za tímto účelem jsou tekutiny podávány buď jako tekutinová nálož na pohotovostním oddělení, nebo později jako tekutinová provokace během pokročilé resuscitace na JIP. Nicméně jako každý jiný lék mají tekutiny úzký terapeutický index. Nedostatečná tekutinová resuscitace může vést k progresivní tkáňové hypoperfuzi a orgánové dysfunkci, zatímco nadbytek tekutin může vyvolat škodlivé přetížení tekutinou.

   Responzivita na tekutiny (FR) je fyziologický kardiovaskulární stav, kdy zvýšení předběžné zátěže vyvolané bolusem tekutin vede ke zvýšení srdečního výdeje (CO) o více než 10–15 %. U pacientů, kteří nereagují na tekutiny (FR-), podávání tekutin významně nezvyšuje CO a může přispívat k kongesci a přetížení tekutinami. Důvodem pro hodnocení FR je pak pokusit se optimalizovat tekutinovou resuscitaci u kriticky nemocných pacientů zaměřením bolusů tekutin u pacientů s hypoperfuzí FR+ a prevencí škodlivého podávání tekutin u pacientů s FR-.

   Pro hodnocení FR u lůžka bylo popsáno několik testů. Umožňují určit polohu pacientova srdce na jeho systolické funkční křivce a jsou založeny na změnách srdečního výdeje nebo tepového objemu, které jsou důsledkem různých změn podmínek předpětí, vyvolaných interakcí srdce-plíce, posturálními manévry nebo infuzí malých množství tekutin. Aplikací vhodných testů může být FR hodnocena v široké škále klinických nastavení. Navzdory jejich relativní jednoduchosti, nízké ceně a vedlejším účinkům však použití FR testů zcela neproniklo do běžné klinické praxe. Jedním z přispívajících faktorů je, že ani za optimálních podmínek jejich použití není jejich senzitivita a specificita dokonalá a všechny mají významná omezení. To může souviset s nespolehlivostí testu, ale také s nedostatečnou přesností metody měření použité k odhadu jeho účinků.

   V A2 bude hodnocení FR prováděno systematicky u každého pacienta s abnormální CRT randomizovaného do intervenční větve a vykazujícího nízkou PP. Hodnocení FR se bude opakovat po každém bolusu tekutiny (500 ml krystaloidů za 30 minut), aby se rozhodlo o dalším podání tekutiny, pokud nebylo dosaženo cíle CRT. Stav FR nebo bezpečnostní problém může nařídit přechod k dalším krokům intervenčního algoritmu.

4. Selektivní echokardiografie pro kritickou péči

IV. Skupina obvyklé péče Náborová centra pro A2 by měla vykazovat historickou úmrtnost na septický šok < 40 %. Pacienti zařazení do kontrolní (obvyklé péče) skupiny budou vedeni klinickým personálem podle obvyklé praxe na jejich pracovištích, včetně rozhodnutí o monitorování hemodynamiky a perfuze a všech léčebných postupech, ale měli by se řídit obecnými doporučeními kampaně za přežití sepse, aby se předešlo extrémům klinická praxe.

Všechna data týkající se zavádění invazivních monitorovacích zařízení, nitrožilní resuscitace, vazoaktivní podpory, mechanické ventilace a dalších podpůrných terapií budou shromažďovány koordinátorem studie nebo monitory. Vedoucí výzkumníci na místě nebudou sloužit jako ošetřující lékař u lůžka pro pacienty ve skupině s obvyklou péčí. podávání u FR- pacientů.