Duvelisib i kombinasjon med CC-486 ved lymfoid malignitet

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bevist diagnose av lymfoid malignitet i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) definert som:

  en. Modent T-celle lymfom b. T-celle prolymfocytisk leukemi c. Aggressiv NK-celleleukemi d. Voksen T-celleleukemi/lymfom e. Hepatosplenisk T-celle lymfom f. Subkutan pannikulittlignende T-celle lymfom g. Primær kutan gamma/delta T-celle lymfom h. Primært kutan CD8+ aggressiv epidermotropisk cytotoksisk T-celle lymfom i. Mantelcellelymfom j. Diffust storcellet B-celle lymfom, NOS k. Primært mediastinalt stort B-celle lymfom l. Høygradig B-celle lymfom, NOS m. Høygradig B-celle lymfom med myc og bcl2 og/eller bcl6 omorganiseringer

• Sykdomsspesifikk kvalifikasjon:

  1. Moden T-celle lymfom, T-celle prolymfocytisk leukemi, aggressiv NK-celleleukemi, voksen T-celle leukemi/lymfom, hepatosplenisk T-celle lymfom, subkutan pannikulitt-lignende T-celle lymfom, primær kutan gamma/delta T-celle lymfom, primær kutan CD8+ aggressivt epidermotropisk cytotoksisk T-cellelymfom: Pasienten må ha progrediert etter én behandlingslinje og ikke kvalifisert for hematopoetisk stamcelletransplantasjon, eller progrediert med to behandlingslinjer uten tilgjengelige kurative alternativer per etterforskers skjønn.
  2. Mantelcellelymfom: Pasienter må ha progrediert etter minst to behandlingslinjer uten tilgjengelige alternativer som vil gi kliniske fordeler per etterforskers skjønn. Pasienter med tidligere behandling med kimær antigenreseptor T-celle (CART-celler) er tillatt.
  3. Diffust stort B-celle lymfom NOS, primært mediastinalt stort B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom NOS, høygradig B-celle lymfom med myc-, bcl2- og/eller bcl6-omorganiseringer: Pasienter må ha progrediert på minst to behandlingslinjer uten tilgjengelig alternativer som vil gi klinisk fordel per etterforskers skjønn. Pasienter med tidligere behandling med kimær antigenreseptor T-celle (CART-celler) er tillatt.
• Pasienter må ha målbar sykdom med lymfeknute eller svulstmasse > 1,5 cm i minst én dimensjon vurdert ved datatomografi (CT)
• Pasienter må være ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1 (tilsvarer Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 80%).
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert i protokollen.

• Vilje til å unngå graviditet eller far til barn basert på følgende kriterier: a. Kvinne i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi ELLER ≥ 12 måneder med amenoré og minst 45 år). b. Kvinne i fertil alder som har en negativ serumgraviditetstest ved screening og som godtar å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom sikkerhetsoppfølging. Tillatte metoder som er minst 99 % effektive for å forhindre graviditet (se vedlegg A) bør kommuniseres til forsøkspersonen og deres forståelse bekreftes.

  c. Mann som godtar å ta passende forholdsregler for å unngå å bli far til barn (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom minst 93 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Tillatte metoder som er minst 99 % effektive for å forhindre graviditet

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med lymfom i sentralnervesystemet (enten primært eller metastatisk).
• Allogen stamcelletransplantasjon innen de siste 6 månedene, eller autolog stamcelletransplantasjon innen de siste 3 månedene før datoen for første dose av studiebehandlingen.
• Aktiv graft-versus-host-sykdom
• Pågående behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin) eller systemiske steroider >20 mg prednison (eller tilsvarende) én gang daglig (QD)
• Mottak av kreftmedisiner eller undersøkelsesmedisiner innen følgende intervaller før første dose studiebehandling:a. < 6 uker for mitomycin-C eller nitrosoureas.b. < 4 uker for immunterapi.c. < 3 uker for strålebehandling. d. < 2 uker for undersøkelsesmiddel eller andre kreftmedisiner eller lik 5 halveringstider av undersøkelsesmedisinen, avhengig av hva som er lengst.
• Tidligere CART-cellebehandling innen 90 dager etter registrering eller hvis de ikke har kommet seg etter CART-celleterapitoksisitet til grad 1 eller mindre.
• Utilstrekkelig utvinning fra toksisitet og/eller komplikasjoner fra en større operasjon før datoen for første dose studiebehandling.
• Tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter har ikke forsvunnet til NCI CTCAE v5 ≤ grad 1 før datoen for første dose av studiebehandlingen, bortsett fra stabile kroniske toksisiteter (grad ≤ 2) som ikke forventes å forsvinne (f.eks. stabil grad 2 perifer nevrotoksisitet).
• Samtidig kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, undersøkelsesterapi eller tumorembolisering).
• Bruk eller forventet bruk under studiet av alle forbudte medisiner, inkludert potente CYP3A4-hemmere eller -induktorer innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før administrasjonsdatoen for studiebehandlingen (se vedlegg 11.1) i tillegg til å ekskludere pasienter på CYP3A indusere.
• Betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert, men ikke begrenset til, nyre, lever, hematologisk, GI, endokrin, lunge, nevrologisk, cerebral eller psykiatrisk sykdom.
• Nåværende eller tidligere annen malignitet innen 3 år etter studiestart, bortsett fra helbredet basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ av livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet uten PI-godkjenning.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter datoen for studiebehandlingsadministrasjon.
• Kronisk eller nåværende aktiv infeksjonssykdom som krever systemisk antibiotika, soppdrepende eller antiviral behandling eller eksponering for en levende vaksine innen 30 dager etter studiebehandling.
• Kjent HIV-infeksjon eller positivitet på immunoassay.
• Aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon (dvs. personer med påvisbar viral belastning)
• Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon: Personer med et positivt hepatitt B overflateantigen [HBsAg] eller hepatitt C antistoff [HCV Ab] vil bli ekskludert. Personer med et positivt hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) må ha negativt hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) for å være kvalifisert, må motta profylakse med entecavir (eller tilsvarende) samtidig med duvelisib-behandling, og må overvåkes med jevne mellomrom for HBV reaktivering av institusjonelle retningslinjer. Etterforskere som sterkt mener at en positiv HBcAb er falsk på grunn av passiv immunisering fra tidligere immunglobulin-infusjonsterapi, bør vurdere risiko-nytte for pasienten gitt muligheten for reaktivering
• Anamnese med tuberkulosebehandling innen 2 år før randomisering
• Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt og/eller hjerteledningsproblemer innen 6 måneder etter administrasjonsdatoen for studiebehandlingen.
• Nåværende New York Heart Association klasse II til IV kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert arytmi.
• Tilstedeværelse av et unormalt EKG som har klinisk betydning. Screening QTc-intervall 450 millisekunder er ekskludert (korrigert av Fridericia). I tilfelle en enkelt QTc er > 450 millisekunder, kan forsøkspersonen registrere seg hvis gjennomsnittlig QTc for 3 EKG er < 450 millisekunder.
• Ute av stand til å svelge og beholde oral medisin, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker GI-funksjonen, total reseksjon av mage eller tynntarm, ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Kan ikke motta profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) ved screening
• Kjent overfølsomhet eller alvorlig reaksjon på duvelisib eller CC-486 eller dets hjelpestoffer (se IB).
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaksi og toksisk epidermal nekrolyse.
• For tiden gravid eller ammer
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forstyrre full deltakelse i studien, inkludert administrering av studiebehandling og oppmøte på nødvendige studiebesøk; utgjøre en betydelig risiko for emnet; eller forstyrre tolkningen av studiedata.
• Manglende evne til å forstå eller uvillig til å signere skjemaet for informert samtykke