Duvelisib en association avec le CC-486 dans la malignité lymphoïde

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement prouvé de malignité lymphoïde selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS) défini comme :

  un. Lymphome T mature b. Leucémie prolymphocytaire à cellules T c. Leucémie agressive à cellules NK d. Leucémie/lymphome T de l'adulte e. Lymphome T hépatosplénique f. Lymphome T sous-cutané de type panniculite g. Lymphome T cutané gamma/delta primitif h. Lymphome T cutané primitif CD8+ agressif épidermotrope cytotoxique i. Lymphome à cellules du manteau j. Lymphome diffus à grandes cellules B, SAI k. Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B l. Lymphome à cellules B de haut grade, SAI m. Lymphome B de haut grade avec réarrangements myc et bcl2 et/ou bcl6

• Éligibilité spécifique à la maladie :

  1. Lymphome T mature, leucémie prolymphocytaire à cellules T, leucémie à cellules NK agressive, leucémie/lymphome à cellules T de l'adulte, lymphome à cellules T hépatosplénique, lymphome à cellules T sous-cutané de type panniculite, lymphome à cellules T gamma/delta primitif cutané, CD8+ cutané primitif Lymphome T cytotoxique épidermotrope agressif : le patient doit avoir progressé après une ligne de traitement et ne pas être éligible à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, ou avoir progressé sur deux lignes de traitement sans options curatives disponibles à la discrétion de l'investigateur.
  2. Lymphome à cellules du manteau : les patients doivent avoir progressé après au moins deux lignes de traitement sans aucune option disponible qui apporterait un bénéfice clinique à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant déjà reçu un traitement par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (cellules CART) sont autorisés .
  3. Lymphome diffus à grandes cellules B SAI, lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, lymphome à cellules B de haut grade SAI, lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements myc, bcl2 et/ou bcl6 : Les patients doivent avoir progressé sur au moins deux lignes de traitement sans options qui offriraient un avantage clinique à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant déjà reçu un traitement par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (cellules CART) sont autorisés.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable avec un ganglion lymphatique ou une masse tumorale> 1,5 cm dans au moins une dimension évaluée par tomodensitométrie (TDM)
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (correspond au statut de performance de Karnofsky [KPS] ≥ 80%).
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie dans le protocole.

• Volonté d'éviter une grossesse ou d'avoir des enfants sur la base des critères suivants : a. Femme en âge de procréer (c'est-à-dire chirurgicalement stérile avec une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale OU ≥ 12 mois d'aménorrhée et âgée d'au moins 45 ans). b. Femme en âge de procréer qui a un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et qui accepte de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse (avec au moins 99 % de certitude) du dépistage au suivi de sécurité. Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse (voir l'annexe A) doivent être communiquées au sujet et leur compréhension doit être confirmée.

  c. Homme qui accepte de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir des enfants (avec une certitude d'au moins 99 %) à partir du dépistage jusqu'à au moins 93 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Méthodes autorisées efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse

Critère d'exclusion:

• Antécédents de lymphome du système nerveux central (primitif ou métastatique).
• Greffe allogénique de cellules souches au cours des 6 derniers mois ou greffe autologue de cellules souches au cours des 3 derniers mois précédant la date de la première dose du traitement à l'étude.
• Maladie active du greffon contre l'hôte
• Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques (par exemple, la cyclosporine) ou des stéroïdes systémiques> 20 mg de prednisone (ou équivalent) une fois par jour (QD)
• Réception de médicaments anticancéreux ou de médicaments expérimentaux dans les intervalles suivants avant la première dose du traitement à l'étude : a. < 6 semaines pour la mitomycine-C ou les nitrosourées.b. < 4 semaines pour l'immunothérapie.c. < 3 semaines pour la radiothérapie. ré. < 2 semaines pour tout agent expérimental ou autre médicament anticancéreux ou égale à 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue des deux.
• Traitement antérieur par cellules CART dans les 90 jours suivant l'inscription ou s'ils ne se sont pas remis de la toxicité de la thérapie par cellules CART au grade 1 ou moins.
• Récupération inadéquate de la toxicité et/ou des complications d'une intervention chirurgicale majeure avant la date de la première dose du traitement à l'étude.
• Les toxicités liées au traitement antérieur ne se sont pas résolues en NCI CTCAE v5 ≤ Grade 1 avant la date de la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des toxicités chroniques stables (Grade ≤ 2) qui ne devraient pas disparaître (par exemple, neurotoxicité périphérique stable de Grade 2).
• Thérapie anticancéreuse concomitante (p. ex., chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie, thérapie expérimentale ou embolisation tumorale).
• Utilisation ou utilisation prévue pendant l'étude de tout médicament interdit, y compris les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la date d'administration du traitement à l'étude (voir annexe 11.1) en plus d'exclure les patients sous CYP3A inducteurs.
• Affection médicale concomitante importante et non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, neurologique, cérébrale ou psychiatrique.
• Autre tumeur maligne actuelle ou antérieure dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde guéri, du cancer superficiel de la vessie, du néoplasme intraépithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'une autre tumeur maligne non invasive ou indolente sans approbation PI.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant la date d'administration du traitement à l'étude.
• Maladie infectieuse active chronique ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral ou une exposition à un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le traitement de l'étude.
• Infection à VIH connue ou positivité au test immunologique.
• Infection active par le cytomégalovirus (CMV) ou le virus d'Epstein-Barr (EBV) (c.-à-d. sujets ayant une charge virale détectable)
• Infection par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) : les sujets présentant un antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] ou un anticorps anti-hépatite C [Ac anti-VHC] positifs seront exclus. Les sujets avec un anticorps anti-hépatite B positif (HBcAb) doivent avoir un virus de l'hépatite B (VHB) négatif en acide désoxyribonucléique (ADN) pour être éligibles, doivent recevoir une prophylaxie par l'entécavir (ou équivalent) en même temps que le traitement par duvelisib, et doivent être surveillés périodiquement pour le VHB réactivation par des directives institutionnelles. Les investigateurs qui croient fermement qu'un HBcAb positif est faux en raison de l'immunisation passive d'un traitement antérieur par perfusion d'immunoglobuline doivent tenir compte du rapport bénéfice/risque pour le patient étant donné le potentiel de réactivation
• Antécédents de traitement antituberculeux dans les 2 ans précédant la randomisation
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde et/ou problèmes de conduction cardiaque dans les 6 mois suivant la date d'administration du traitement à l'étude.
• Insuffisance cardiaque congestive actuelle de classe II à IV de la New York Heart Association ou arythmie incontrôlée.
• Présence d'un ECG anormal cliniquement significatif. L'intervalle QTc de dépistage de 450 millisecondes est exclu (corrigé par Fridericia). Dans le cas où un seul QTc est > 450 millisecondes, le sujet peut s'inscrire si le QTc moyen pour 3 ECG est < 450 millisecondes.
• Incapacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection totale de l'estomac ou de l'intestin grêle, colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Incapable de recevoir un traitement prophylactique pour le pneumocystis, le virus de l'herpès simplex (HSV) ou l'herpès zoster (VZV) lors du dépistage
• Hypersensibilité connue ou réaction sévère au duvelisib ou au CC-486 ou à ses excipients (se référer à l'IB).
• Antécédents de réactions allergiques graves, y compris anaphylaxie et nécrolyse épidermique toxique.
• Actuellement enceinte ou allaitante
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude, y compris l'administration du traitement à l'étude et la participation aux visites d'étude requises ; présenter un risque important pour le sujet ; ou interférer avec l'interprétation des données de l'étude.
• Incapacité à comprendre ou refus de signer le formulaire de consentement éclairé