Дувелисиб в комбинации с CC-486 при злокачественных лимфоидных заболеваниях

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз лимфоидного злокачественного новообразования в соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как:

  а. Зрелая Т-клеточная лимфома б. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз c. Агрессивный NK-клеточный лейкоз d. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых e. Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома f. Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома g. Первичная кожная гамма/дельта Т-клеточная лимфома h. Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т-клеточная лимфома i. Лимфома из мантийных клеток j. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, БДУ k. Первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения l. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ m. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками myc и bcl2 и/или bcl6

• Приемлемость по конкретному заболеванию:

  1. Зрелая Т-клеточная лимфома, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, агрессивный NK-клеточный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома, первичная кожная гамма/дельта Т-клеточная лимфома, первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т-клеточная лимфома: пациент должен иметь прогрессирование после одной линии терапии и не иметь права на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или прогрессировать на двух линиях терапии без доступных вариантов лечения по усмотрению исследователя.
  2. Лимфома из клеток мантийной зоны: пациенты должны прогрессировать после по крайней мере двух линий терапии без доступных вариантов, которые могли бы обеспечить клиническую пользу по усмотрению исследователя. Допускаются пациенты с предшествующей терапией химерными антигенными Т-клетками (клетки CART).
  3. Диффузная В-крупноклеточная лимфома БДУ, первичная В-крупноклеточная лимфома средостения, В-клеточная лимфома высокой степени БДУ, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками myc, bcl2 и/или bcl6: Пациенты должны прогрессировать по крайней мере на двух линиях терапии без доступных варианты, которые обеспечат клиническую пользу по усмотрению исследователя. Допускаются пациенты с предшествующей терапией химерными антигенными Т-клетками (клетки CART).
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание с лимфатическим узлом или опухолевой массой> 1,5 см по крайней мере в одном измерении по данным компьютерной томографии (КТ).
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (соответствует статусу эффективности Карновского [KPS] ≥ 80%).
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено в протоколе.

• Готовность избежать беременности или рождения детей на основе следующих критериев: а. Женщина недетородного возраста (т. е. хирургически стерильная с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией ИЛИ аменорея ≥ 12 месяцев и возраст не менее 45 лет). б. Женщина детородного возраста, имеющая отрицательный результат сывороточного теста на беременность во время скрининга и соглашающаяся принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99 %) во время скрининга посредством последующего наблюдения за безопасностью. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99% (см. Приложение А), должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждены их понимание.

  в. Мужчина, который соглашается принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства детей (с вероятностью не менее 99%), от скрининга в течение как минимум 93 дней после последней дозы исследуемого препарата. Разрешенные методы, которые не менее чем на 99% эффективны в предотвращении беременности

Критерий исключения:

• Лимфома центральной нервной системы в анамнезе (первичная или метастатическая).
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение последних 6 месяцев или аутологичная трансплантация стволовых клеток в течение последних 3 месяцев до даты введения первой дозы исследуемого препарата.
• Активная реакция «трансплантат против хозяина»
• Продолжающееся лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином) или системными стероидами > 20 мг преднизолона (или эквивалента) один раз в день (QD)
• Прием противоопухолевых препаратов или исследуемых препаратов в следующие промежутки времени до первой дозы исследуемого препарата: а. < 6 недель для митомицина-С или нитрозомочевины.b. < 4 недель для иммунотерапии.c. < 3 недель для лучевой терапии. д. < 2 недель для любого исследуемого агента или других противоопухолевых препаратов или равно 5 периодам полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
• Предыдущая терапия клетками CART в течение 90 дней после зачисления или если они не оправились от токсичности терапии клетками CART до степени 1 или ниже.
• Неадекватное восстановление после токсичности и/или осложнений после крупной хирургической операции до даты введения первой дозы исследуемого препарата.
• Связанная с предшествующим лечением токсичность не разрешилась до NCI CTCAE v5 ≤ степени 1 до даты введения первой дозы исследуемого препарата, за исключением стабильной хронической токсичности (степень ≤ 2), разрешение которой не ожидается (например, стабильная периферическая нейротоксичность 2 степени).
• Сопутствующая противораковая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, биологическая терапия, гормональная терапия, исследовательская терапия или эмболизация опухоли).
• Использование или предполагаемое использование во время исследования любых запрещенных препаратов, включая сильнодействующие ингибиторы или индукторы CYP3A4, в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до даты введения исследуемого препарата (см. Приложение 11.1) в дополнение к исключению пациентов, получающих CYP3A. индукторы.
• Серьезное сопутствующее, неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, почечные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные, эндокринные, легочные, неврологические, церебральные или психические заболевания.
• Текущее или предшествующее другое злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, внутриэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in situ шейки матки или другого неинвазивного или индолентного злокачественного новообразования без одобрения PI.
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
• Хроническое или текущее активное инфекционное заболевание, требующее системного применения антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения или введения живой вакцины в течение 30 дней после исследуемого лечения.
• Известная ВИЧ-инфекция или положительный результат иммунологического анализа.
• Инфекция активным цитомегаловирусом (CMV) или вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (т. е. субъекты с определяемой вирусной нагрузкой)
• Инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV): Субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или антитела к гепатиту C [HCV Ab] будут исключены. Субъекты с положительным тестом на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb) должны иметь отрицательный результат на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ), чтобы иметь право на участие, должны получать профилактику энтекавиром (или его эквивалентом) одновременно с лечением дувелисибом и должны периодически контролироваться на наличие ВГВ. реактивация в соответствии с институциональными инструкциями. Исследователи, которые твердо убеждены в том, что положительный результат HBcAb является ложным из-за пассивной иммунизации от предшествующей инфузионной терапии иммуноглобулином, должны учитывать риск и пользу для пациента, учитывая возможность реактивации
• История лечения туберкулеза в течение 2 лет до рандомизации
• Клинически значимое сердечное заболевание, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда и/или нарушения сердечной проводимости в течение 6 месяцев с момента начала приема исследуемого препарата.
• Текущая застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая аритмия Нью-Йоркской кардиологической ассоциации II–IV класса.
• Наличие отклонений на ЭКГ, имеющих клиническое значение. Скрининг интервала QTc 450 миллисекунд исключен (поправка Фридериция). В случае, если одиночный QTc составляет> 450 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTc для 3 ЭКГ составляет <450 миллисекунд.
• Неспособность глотать и удерживать пероральные лекарства, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию ЖКТ, тотальная резекция желудка или тонкой кишки, язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная кишечная непроходимость.
• Невозможность профилактического лечения пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) или опоясывающего герпеса (ВВО) при скрининге
• Известная гиперчувствительность или тяжелая реакция на дувелисиб или CC-486 или его вспомогательные вещества (см. IB).
• История серьезных аллергических реакций, включая анафилаксию и токсический эпидермальный некролиз.
• В настоящее время беременна или кормит грудью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию в исследовании, включая назначение исследуемого лечения и посещение необходимых визитов в рамках исследования; представляют значительный риск для субъекта; или мешать интерпретации данных исследования.
• Неспособность понять или нежелание подписывать форму информированного согласия