Duvelisib in combinatie met CC-486 bij lymfoïde maligniteit

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bewezen diagnose van lymfoïde maligniteit hebben volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), gedefinieerd als:

  a. Rijp T-cellymfoom b. T-cel prolymfocytische leukemie c. Agressieve NK-celleukemie d. Volwassen T-cel leukemie/lymfoom e. Hepatosplenisch T-cellymfoom f. Subcutaan panniculitis-achtig T-cellymfoom g. Primair cutaan gamma/delta T-cellymfoom h. Primair cutaan CD8+ agressief epidermotroop cytotoxisch T-cellymfoom i. Mantelcellymfoom j. Diffuus grootcellig B-cellymfoom, NNO k. Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom. Hooggradig B-cellymfoom, NNO m. Hoogwaardig B-cellymfoom met herschikkingen van myc en bcl2 en/of bcl6

• Ziektespecifieke geschiktheid:

  1. Rijp T-cellymfoom, T-celprolymfocytaire leukemie, agressieve NK-celleukemie, volwassen T-celleukemie/lymfoom, hepatosplenisch T-cellymfoom, subcutaan panniculitis-achtig T-cellymfoom, primair cutaan gamma/delta T-cellymfoom, primair cutaan CD8+ agressief epidermotroop cytotoxisch T-cellymfoom: de patiënt moet progressief zijn na één behandelingslijn en niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie, of progressie hebben op twee therapielijnen zonder beschikbare curatieve opties naar goeddunken van de onderzoeker.
  2. Mantelcellymfoom: patiënten moeten progressie hebben gemaakt na ten minste twee therapielijnen zonder beschikbare opties die naar oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel zouden opleveren. Patiënten met eerdere therapie met chimere antigeenreceptor-T-cellen (CART-cellen) zijn toegestaan.
  3. Diffuus grootcellig B-cellymfoom NNO, primair mediastinaal grootcellig B-lymfoom, hooggradig B-cellymfoom NNO, hooggradig B-cellymfoom met myc-, bcl2- en/of bcl6-herrangschikkingen: patiënten moeten progressie hebben gemaakt op ten minste twee therapielijnen zonder opties die naar goeddunken van de onderzoeker klinisch voordeel opleveren. Patiënten met eerdere behandeling met chimere antigeenreceptor-T-cellen (CART-cellen) zijn toegestaan.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben met een lymfeklier- of tumormassa > 1,5 cm in ten minste één dimensie zoals beoordeeld door computertomografie (CT)
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 (komt overeen met Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 80%).
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd in het protocol.

• Bereidheid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden op basis van de volgende criteria: Vrouw die niet zwanger kan worden (dwz chirurgisch onvruchtbaar met een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie OF ≥ 12 maanden amenorroe en ten minste 45 jaar oud). b. Vrouw in de vruchtbare leeftijd die een negatieve serumzwangerschapstest heeft bij screening en die ermee instemt passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen (met een zekerheid van ten minste 99%) van screening door middel van veiligheidsfollow-up. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap (zie bijlage A) moeten aan de proefpersoon worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.

  c. Man die ermee instemt passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat het verwekken van kinderen (met ten minste 99% zekerheid) van screening tot ten minste 93 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (primair of metastatisch).
• Allogene stamceltransplantatie binnen de laatste 6 maanden, of autologe stamceltransplantatie binnen de laatste 3 maanden vóór de datum van de eerste dosis studiebehandeling.
• Actieve graft-versus-hostziekte
• Doorlopende behandeling met chronische immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden > 20 mg prednison (of equivalent) eenmaal daags (QD)
• Ontvangst van geneesmiddelen tegen kanker of geneesmiddelen voor onderzoek binnen de volgende intervallen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:a. < 6 weken voor mitomycine-C of nitrosourea.b. < 4 weken voor immunotherapie.c. < 3 weken voor radiotherapie. d. < 2 weken voor elk onderzoeksgeneesmiddel of andere geneesmiddelen tegen kanker of gelijk aan 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is.
• Eerdere CART-celtherapie binnen 90 dagen na inschrijving of als ze niet hersteld zijn van CART-celtherapietoxiciteit tot graad 1 of minder.
• Onvoldoende herstel van toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie vóór de datum van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn niet verdwenen naar NCI CTCAE v5 ≤ graad 1 vóór de datum van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve stabiele chronische toxiciteiten (graad ≤ 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (bijv. stabiele graad 2 perifere neurotoxiciteit).
• Gelijktijdige antikankertherapie (bijv. chemotherapie, bestralingstherapie, chirurgie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie, onderzoekstherapie of tumorembolisatie).
• Gebruik of verwacht gebruik tijdens het onderzoek van verboden medicatie, waaronder krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de datum van toediening van de onderzoeksbehandeling (zie appendix 11.1) naast het uitsluiten van patiënten op CYP3A inductoren.
• Aanzienlijke gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot, nier-, lever-, hematologische, GI-, endocriene, pulmonaire, neurologische, cerebrale of psychiatrische aandoeningen.
• Huidige of eerdere andere maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, behalve genezen basale of plaveiselcel huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix, of andere niet-invasieve of indolente maligniteit zonder PI-goedkeuring.
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden na de datum van toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Chronische of huidige actieve infectieziekte die systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling of blootstelling aan een levend vaccin vereist binnen 30 dagen na de studiebehandeling.
• Bekende HIV-infectie of positiviteit op immunoassay.
• Actieve infectie met het cytomegalovirus (CMV) of het Epstein-Barr-virus (EBV) (d.w.z. proefpersonen met een detecteerbare virale lading)
• Hepatitis B- (HBV)- of hepatitis C- (HCV)-infectie: Proefpersonen met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis C-antilichaam [HCV Ab] worden uitgesloten. Proefpersonen met een positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) moeten negatief hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben om in aanmerking te komen, moeten profylaxe krijgen met entecavir (of equivalent) gelijktijdig met behandeling met duvelisib en moeten periodiek worden gecontroleerd op HBV reactivering door institutionele richtlijnen. Onderzoekers die er sterk van overtuigd zijn dat een positief HBcAb vals is als gevolg van passieve immunisatie van eerdere immunoglobuline-infusietherapie, moeten de risico's en voordelen voor de patiënt overwegen, gezien de mogelijkheid van reactivering
• Geschiedenis van tuberculosebehandeling binnen de 2 jaar voorafgaand aan randomisatie
• Klinisch significante hartziekte, waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct en/of cardiale geleidingsproblemen binnen 6 maanden na de datum van toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Huidige New York Heart Association Klasse II tot IV congestief hartfalen of ongecontroleerde aritmie.
• Aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch relevant is. Screening QTc-interval 450 milliseconden is uitgesloten (gecorrigeerd door Fridericia). In het geval dat een enkele QTc > 450 milliseconden is, mag de proefpersoon inschrijven als de gemiddelde QTc voor 3 ECG's < 450 milliseconden is.
• Niet in staat zijn om orale medicatie in te slikken en vast te houden, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, totale resectie van de maag of dunne darm, colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmaandoening of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Niet in staat om profylactische behandeling te krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) of herpes zoster (VZV) bij screening
• Bekende overgevoeligheid of ernstige reactie op duvelisib of CC-486 of zijn hulpstoffen (zie IB).
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties waaronder anafylaxie en toxische epidermale necrolyse.
• Momenteel zwanger of borstvoeding
• Elke omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan, inclusief toediening van onderzoeksbehandeling en het bijwonen van vereiste studiebezoeken; een aanzienlijk risico vormen voor het onderwerp; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Onvermogen om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen of niet bereid om het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen