Duvelisib v kombinaci s CC-486 u lymfoidní malignity

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázanou diagnózu lymfoidní malignity podle Světové zdravotnické organizace (WHO) definovanou jako:

  A. Zralý T buněčný lymfom b. T-buněčná prolymfocytární leukémie c. Agresivní NK-buněčná leukémie d. T-buněčná leukémie/lymfom dospělých e. Hepatosplenický T-buněčný lymfom f. Subkutánní T-buněčný lymfom podobný panniculitidě g. Primární kožní gama/delta T buněčný lymfom h. Primární kožní CD8+ agresivní epidermotropní cytotoxický T-buněčný lymfom i. lymfom z plášťových buněk j. Difuzní velkobuněčný B lymfom, NOS k. Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom l. B buněčný lymfom vysokého stupně, NOS m. B buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním myc a bcl2 a/nebo bcl6

• Specifická způsobilost pro onemocnění:

  1. Zralý T-buněčný lymfom, T-buněčná prolymfocytární leukémie, agresivní NK-buněčná leukémie, T-buněčná leukémie/lymfom dospělých, hepatosplenický T-buněčný lymfom, subkutánní T-buněčný lymfom podobný panniculitidě, primární kožní gama/delta T-buněčný lymfom, primární kožní CD8+ agresivní epidermotropní cytotoxický T-buněčný lymfom: Pacient musel progredovat po jedné linii terapie a nebyl způsobilý pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk, nebo progredoval na dvou liniích terapie bez dostupných léčebných možností podle uvážení zkoušejícího.
  2. Lymfom z plášťových buněk: Pacienti musí progredovat po alespoň dvou liniích terapie bez dostupných možností, které by poskytly klinický přínos podle uvážení zkoušejícího. Pacienti s předchozí terapií chimérickými antigenními receptory T buňkami (buňky CART) jsou povoleni.
  3. Difuzní velkobuněčný B lymfom NOS, primární mediastinální velkobuněčný B lymfom, B buněčný lymfom vysokého stupně NOS, B buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním myc, bcl2 a/nebo bcl6: Pacienti museli progredovat alespoň na dvou liniích terapie bez dostupné možnosti, které by poskytly klinický přínos podle uvážení zkoušejícího. Pacienti s předchozí terapií chimérickými antigenními receptory T buňkami (buňky CART) jsou povoleni.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění s lymfatickou uzlinou nebo nádorovou hmotou > 1,5 cm v alespoň jednom rozměru, jak bylo stanoveno pomocí počítačové tomografie (CT)
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (odpovídá Karnofského výkonnostnímu stavu [KPS] ≥ 80 %).
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v protokolu.

• Ochota vyhnout se těhotenství nebo otcovství dětí na základě následujících kritérií: a. Žena s potenciálem otěhotnět (tj. chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií NEBO ≥ 12 měsíců amenorey a alespoň 45 let věku). b. Žena ve fertilním věku, která má negativní těhotenský test v séru při screeningu a která souhlasí s přijetím vhodných opatření, aby zabránila těhotenství (s alespoň 99% jistotou) screeningu prostřednictvím bezpečnostního sledování. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství (viz příloha A), by měly být subjektu sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.

  C. Muž, který souhlasí s tím, že přijme vhodná opatření, aby se vyhnul zplodení dětí (s alespoň 99% jistotou) screeningu po dobu alespoň 93 dnů po poslední dávce studované léčby. Povolené metody, které jsou alespoň 99% účinné v prevenci těhotenství

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza lymfomu centrálního nervového systému (buď primárního nebo metastatického).
• Alogenní transplantace kmenových buněk během posledních 6 měsíců nebo autologní transplantace kmenových buněk během posledních 3 měsíců před datem první dávky studijní léčby.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli
• Pokračující léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin) nebo systémovými steroidy >20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) jednou denně (QD)
• Příjem protirakovinných léků nebo zkoumaných léků v následujících intervalech před první dávkou studijní léčby: a. < 6 týdnů pro mitomycin-C nebo nitrosomočoviny.b. < 4 týdny pro imunoterapii.c. < 3 týdny pro radioterapii. d. < 2 týdny pro jakoukoli zkoumanou látku nebo jiné protirakovinné léky nebo rovnající se 5 poločasům zkoušeného léčiva, podle toho, co je delší.
• Předchozí terapií buňkami CART do 90 dnů od zařazení do studie nebo pokud se toxicita terapie buňkami CART nezotavila na stupeň 1 nebo nižší.
• Neadekvátní zotavení z toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku před datem první dávky studijní léčby.
• Toxicita související s předchozí léčbou nevymizela na NCI CTCAE v5 ≤ 1. stupeň před datem první dávky studijní léčby s výjimkou stabilních chronických toxicit (stupeň ≤ 2), u kterých se neočekává, že vymizí (např. stabilní periferní neurotoxicita 2. stupně).
• Souběžná protinádorová terapie (např. chemoterapie, radiační terapie, chirurgický zákrok, imunoterapie, biologická léčba, hormonální terapie, výzkumná terapie nebo embolizace nádoru).
• Použití nebo očekávané použití během studie jakýchkoli zakázaných léků, včetně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před datem podání studijní léčby (viz příloha 11.1), kromě vyloučení pacientů na CYP3A induktory.
• Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav, včetně, ale bez omezení, ledvinových, jaterních, hematologických, GI, endokrinních, plicních, neurologických, cerebrálních nebo psychiatrických onemocnění.
• Současná nebo předchozí jiná malignita během 3 let od vstupu do studie, kromě vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiného neinvazivního nebo indolentního zhoubného nádoru bez schválení PI.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od data podání studijní léčby.
• Chronické nebo aktuální aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu nebo expozici živé vakcíně do 30 dnů od studijní léčby.
• Známá infekce HIV nebo pozitivita na imunotestu.
• Infekce aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo virem Epstein-Barrové (EBV) (tj. subjekty s detekovatelnou virovou zátěží)
• Infekce hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV): Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B [HBsAg] nebo protilátkou proti hepatitidě C [HCV Ab] budou vyloučeny. Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) musí mít negativní deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) viru hepatitidy B (HBV), aby byly způsobilé, musí dostávat profylaxi entekavirem (nebo ekvivalentem) souběžně s léčbou duvelisibem a musí být pravidelně sledováni na HBV reaktivace institucionálními směrnicemi. Vyšetřovatelé, kteří jsou pevně přesvědčeni, že pozitivní HBcAb je falešný v důsledku pasivní imunizace z předchozí imunoglobulinové infuzní terapie, by měli zvážit poměr rizika a přínosu pro pacienta vzhledem k možnosti reaktivace
• Anamnéza léčby tuberkulózy během 2 let před randomizací
• Klinicky významné srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu a/nebo problémů se srdečním vedením během 6 měsíců od data podání studijní léčby.
• Současné městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná arytmie třídy II až IV podle New York Heart Association.
• Přítomnost abnormálního EKG, které je klinicky významné. Screeningový interval QTc 450 milisekund je vyloučen (opraveno Fridericiou). V případě, že jedno QTc je > 450 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrné QTc pro 3 EKG < 450 milisekund.
• Neschopnost spolknout a udržet perorální léky, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující funkci GI, totální resekce žaludku nebo tenkého střeva, ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Při screeningu nelze podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) nebo herpes zoster (VZV)
• Známá přecitlivělost nebo závažná reakce na duvelisib nebo CC-486 nebo jeho pomocné látky (viz IB).
• Anamnéza závažných alergických reakcí včetně anafylaxe a toxické epidermální nekrolýzy.
• V současné době těhotná nebo kojící
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studijní léčby a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro subjekt; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
• Neschopnost porozumět nebo neochota podepsat formulář informovaného souhlasu