Duvelisib CC-486-tal kombinálva limfoid rosszindulatú daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt limfoid rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint:

  a. Érett T-sejtes limfóma b. T-sejtes Prolymphocytás leukémia c. Agresszív NK-sejtes leukémia d. Felnőttkori T-sejtes leukémia/limfóma e. Hepatosplenicus T-sejtes limfóma f. Subcutan panniculitis-szerű T-sejtes limfóma g. Elsődleges bőr gamma/delta T sejt limfóma h. Elsődleges bőr CD8+ agresszív epidermotróp citotoxikus T-sejtes limfóma i. Köpenysejtes limfóma j. Diffúz nagy B sejt limfóma, NOS k. Primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma l. Magas fokú B-sejtes limfóma, NOS m. Magas fokú B-sejtes limfóma myc és bcl2 és/vagy bcl6 átrendeződésekkel

• Betegségspecifikus jogosultság:

  1. Érett T-sejtes limfóma, T-sejtes prolimfocitás leukémia, agresszív NK-sejtes leukémia, felnőttkori T-sejtes leukémia/limfóma, hepatosplenicus T-sejtes limfóma, szubkután panniculitis-szerű T-sejtes limfóma, elsődleges bőr gamma/delta T-sejtes limfóma, elsődleges bőr CD8+ Agresszív epidermotróp citotoxikus T-sejtes limfóma: A páciensnek előrehaladottnak kell lennie egy terápia után, és nem volt alkalmas vérképző őssejt-transzplantációra, vagy két terápiás vonalon haladt előre, és a vizsgáló döntése szerint nem áll rendelkezésre gyógymód.
  2. Köpenysejtes limfóma: A betegeknek legalább két terápiás sor után előrehaladottnak kell lenniük, és nincs olyan lehetőség, amely klinikai előnyt jelentene a vizsgáló mérlegelése szerint. Kiméra antigénreceptor T-sejt- (CART-sejtek) terápiában részesülő betegek engedélyezettek.
  3. Diffúz nagy B-sejtes limfóma NOS, primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma, magas fokú B-sejtes limfóma NOS, magas fokú B-sejtes limfóma myc, bcl2 és/vagy bcl6 átrendeződésekkel: A betegeknek legalább két terápiás vonalon előrehaladottnak kell lenniük, de nem álltak rendelkezésre olyan lehetőségek, amelyek klinikai előnyt jelentenek a vizsgáló belátása szerint. Kiméra antigénreceptor T-sejt- (CART-sejtek) kezelésben részesülő betegek engedélyezettek.
• A betegeknek legalább egy dimenzióban mérhető betegségben kell szenvedniük, amelynek nyirokcsomó- vagy daganattömege > 1,5 cm, számítógépes tomográfia (CT) alapján.
• A betegek életkora legalább 18 év.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között van (megfelel a Karnofsky Performance Statusnak [KPS] ≥ 80%).
• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a protokollban meghatározottak szerint.

• Hajlandóság elkerülni a terhességet vagy a gyermeknemzést a következő kritériumok alapján: a. Nem fogamzóképes nő (vagyis műtétileg steril, méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással VAGY ≥ 12 hónapos amenorrhoeás és legalább 45 éves). b. Fogamzóképes korú nő, akinek a szérum terhességi tesztje negatív a szűréskor, és aki vállalja, hogy megfelelő óvintézkedéseket tesz a terhesség elkerülése érdekében (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a biztonsági nyomon követésig. Azokat a megengedett módszereket, amelyek legalább 99%-ban hatékonyak a terhesség megelőzésében (lásd az A. függeléket), közölni kell az alanyal, és meg kell erősíteni megértését.

  c. Férfi, aki beleegyezik a megfelelő óvintézkedések megtételébe, hogy elkerülje a gyermeknemzést (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 93 napig. Engedélyezett módszerek, amelyek legalább 99%-ban hatékonyak a terhesség megelőzésében

Kizárási kritériumok:

• Központi idegrendszeri limfóma (primer vagy metasztatikus) anamnézisében.
• Allogén őssejt-transzplantáció az elmúlt 6 hónapban, vagy autológ őssejt-transzplantáció a vizsgálati kezelés első dózisának időpontja előtti utolsó 3 hónapban.
• Aktív graft-versus-host betegség
• Folyamatos kezelés krónikus immunszuppresszánsokkal (például ciklosporinnal) vagy szisztémás szteroidokkal > 20 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) naponta egyszer (QD)
• A rákellenes gyógyszerek vagy vizsgálati gyógyszerek átvétele a következő időszakon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt: a. < 6 hét mitomicin-C vagy nitrozourea esetén.b. < 4 hét immunterápiára.c. < 3 hét sugárkezelésre. d. < 2 hét bármely vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer esetében, vagy egyenlő a vizsgált gyógyszer 5 felezési idejével, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Korábbi CART-sejtterápia a beiratkozást követő 90 napon belül, vagy ha nem gyógyultak fel a CART-sejtterápiás toxicitásból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra.
• Nem megfelelő felépülés a toxicitásból és/vagy egy nagy műtétből származó szövődményekből a vizsgálati kezelés első adagjának időpontja előtt.
• A korábbi kezeléssel összefüggő toxicitások nem oldódtak fel NCI CTCAE v5 ≤ 1. fokozatra a vizsgálati kezelés első dózisának időpontja előtt, kivéve a stabil krónikus toxicitásokat (≤ 2. fokozat), amelyek várhatóan nem oldódnak meg (pl. stabil, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás).
• Egyidejű rákellenes terápia (pl. kemoterápia, sugárterápia, műtét, immunterápia, biológiai terápia, hormonterápia, vizsgálati terápia vagy tumorembolizáció).
• Tiltott gyógyszerek alkalmazása vagy várható felhasználása a vizsgálat során, beleértve az erős CYP3A4 inhibitorokat vagy induktorokat a vizsgálati kezelés beadása előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) (lásd a 11.1. függeléket), a CYP3A betegek kizárása mellett induktorok.
• Jelentős egyidejű, ellenőrizetlen egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan, a vese-, máj-, hematológiai, GI, endokrin, tüdő-, neurológiai, agyi vagy pszichiátriai betegségeket.
• Jelenlegi vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, kivéve a gyógyított bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, a felületes húgyhólyagrákot, a prosztata intraepiteliális daganatát, a méhnyak in situ karcinómáját vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganatot PI jóváhagyása nélkül.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálati kezelés beadásától számított 6 hónapon belül.
• Krónikus vagy aktuális aktív fertőző betegség, amely szisztémás antibiotikum, gombaellenes vagy vírusellenes kezelést vagy élő vakcinával való érintkezést igényel a vizsgálati kezelést követő 30 napon belül.
• Ismert HIV-fertőzés vagy immunoassay pozitivitás.
• Aktív citomegalovírus (CMV) vagy Epstein-Barr vírus (EBV) fertőzés (azaz kimutatható vírusterhelésű alanyok)
• Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzés: A pozitív hepatitis B felületi antigénnel [HBsAg] vagy hepatitis C antitesttel [HCV Ab] rendelkező alanyok kizárásra kerülnek. A pozitív hepatitis B core antitesttel (HBcAb) rendelkező egyéneknek negatív hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsavval (DNS) kell rendelkezniük ahhoz, hogy alkalmasak legyenek, profilaxisban kell részesülniük entecavirral (vagy azzal egyenértékű) duvelisib-kezeléssel egyidejűleg, és rendszeresen ellenőrizni kell őket a HBV szempontjából. újraaktiválása intézményi iránymutatások szerint. Azoknak a kutatóknak, akik határozottan úgy vélik, hogy a pozitív HBcAb hamis a korábbi immunglobulin infúziós terápia során kapott passzív immunizálás miatt, mérlegelniük kell a kockázat-haszon arányt a beteg számára, tekintettel az újraaktiválódás lehetőségére.
• A kórtörténetben a tuberkulózis kezelés a randomizációt megelőző 2 éven belül
• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve az instabil anginát, akut miokardiális infarktust és/vagy szívvezetési problémákat a vizsgálati kezelés beadásától számított 6 hónapon belül.
• Jelenlegi New York Heart Association II-IV osztályú pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan aritmia.
• Rendellenes EKG jelenléte, amely klinikailag jelentős. A 450 ezredmásodperces QTc-intervallum szűrése kizárt (Fridericia javította). Abban az esetben, ha egyetlen QTc > 450 ezredmásodperc, az alany akkor jelentkezhet be, ha az átlagos QTc 3 EKG-ra < 450 ezredmásodperc.
• Nem képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, felszívódási zavar, GI-funkciót jelentősen befolyásoló betegség, a gyomor vagy a vékonybél teljes reszekciója, fekélyes vastagbélgyulladás, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy részleges vagy teljes bélelzáródás.
• A szűrés során nem kaphat profilaktikus kezelést pneumocystis, herpes simplex vírus (HSV) vagy herpes zoster (VZV) miatt
• Ismert túlérzékenység vagy súlyos reakció a duvelisibre vagy a CC-486-ra vagy segédanyagaira (lásd az IB-t).
• Súlyos allergiás reakciók a kórtörténetben, beleértve az anafilaxiát és a toxikus epidermális nekrolízist.
• Jelenleg terhes vagy szoptat
• Bármilyen körülmény, amely a vizsgáló megítélése szerint akadályozná a vizsgálatban való teljes körű részvételt, beleértve a vizsgálati kezelés adását és a szükséges tanulmányi látogatásokon való részvételt; jelentős kockázatot jelentenek az alany számára; vagy zavarja a vizsgálati adatok értelmezését.
• Képtelenség megérteni vagy nem hajlandó aláírni a beleegyező nyilatkozatot