Duvelisib in Kombination mit CC-486 bei lymphoider Malignität

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch gesicherte Diagnose einer lymphatischen Malignität haben, gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO):

  a. Reifes T-Zell-Lymphom b. T-Zell-Prolymphozytäre Leukämie c. Aggressive NK-Zell-Leukämie d. Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom e. Hepatosplenales T-Zell-Lymphom f. Subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom g. Primär kutanes Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom h. Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell-Lymphom i. Mantelzell-Lymphom j. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS k. Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom l. Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS m. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit myc- und bcl2- und/oder bcl6-Umlagerungen

• Krankheitsspezifische Eignung:

  1. Reifes T-Zell-Lymphom, T-Zell-Prolymphozytenleukämie, aggressive NK-Zell-Leukämie, adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom, hepatosplenisches T-Zell-Lymphom, subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom, primär kutanes Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom, primär kutanes CD8+ Aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell-Lymphom: Der Patient muss nach einer Therapielinie fortgeschritten sein und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder unter zwei Therapielinien ohne verfügbare kurative Optionen nach Ermessen des Prüfarztes fortgeschritten sein.
  2. Mantelzell-Lymphom: Die Patienten müssen nach mindestens zwei Therapielinien ohne verfügbare Optionen, die nach Ermessen des Prüfarztes einen klinischen Nutzen bringen würden, fortgeschritten sein. Patienten mit vorheriger Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART-Zellen) sind erlaubt.
  3. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom NOS, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom NOS, hochgradiges B-Zell-Lymphom mit myc-, bcl2- und/oder bcl6-Umlagerungen: Die Patienten müssen unter mindestens zwei Therapielinien ohne verfügbare Krankheitsprogression aufgetreten sein Optionen, die nach Ermessen des Prüfarztes klinischen Nutzen bringen würden. Patienten mit vorheriger Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART-Zellen) sind erlaubt.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung mit einer Lymphknoten- oder Tumormasse > 1,5 cm in mindestens einer Dimension haben, wie durch Computertomographie (CT) beurteilt
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 (entspricht Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 80 %).
• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie im Protokoll definiert.

• Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern zu vermeiden, basierend auf den folgenden Kriterien: a. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch steril mit Hysterektomie und/oder bilateraler Ovarektomie ODER ≥ 12 Monate Amenorrhoe und mindestens 45 Jahre alt). b. Frauen im gebärfähigen Alter, die beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99%iger Sicherheit) vom Screening durch Sicherheits-Follow-up zu vermeiden. Zulässige Methoden, die bei der Schwangerschaftsverhütung zu mindestens 99 % wirksam sind (siehe Anhang A), sollten der Testperson mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.

  c. Mann, der sich bereit erklärt, angemessene Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung von Kindern (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis mindestens 93 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines Lymphoms des Zentralnervensystems (entweder primär oder metastasierend).
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 6 Monate oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung
• Laufende Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin) oder systemischen Steroiden > 20 mg Prednison (oder Äquivalent) einmal täglich (QD)
• Erhalt von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: a. < 6 Wochen für Mitomycin-C oder Nitrosoharnstoffe.b. < 4 Wochen für Immuntherapie.c. < 3 Wochen für Strahlentherapie. d. < 2 Wochen für Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente oder gleich 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Vorherige CART-Zelltherapie innerhalb von 90 Tagen nach der Registrierung oder wenn sie sich nicht von der Toxizität der CART-Zelltherapie auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Unzureichende Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen nach einer größeren Operation vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorhergehende behandlungsbedingte Toxizitäten sind vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht auf NCI CTCAE v5 ≤ Grad 1 abgeklungen, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten (Grad ≤ 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (z. B. stabile periphere Neurotoxizität Grad 2).
• Gleichzeitige Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Prüftherapie oder Tumorembolisation).
• Verwendung oder erwartete Verwendung während der Studie von verbotenen Medikamenten, einschließlich starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Datum der Verabreichung der Studienbehandlung (siehe Anhang 11.1) zusätzlich zum Ausschluss von Patienten unter CYP3A Induktoren.
• Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen.
• Aktuelle oder frühere andere Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder anderer nichtinvasiver oder indolenter Malignität ohne PI-Zulassung.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten nach dem Datum der Verabreichung der Studienbehandlung.
• Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die innerhalb von 30 Tagen nach Studienbehandlung systemische Antibiotika, antimykotische oder antivirale Behandlung oder Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff erfordert.
• Bekannte HIV-Infektion oder Positivität im Immunoassay.
• Aktive Cytomegalovirus (CMV)- oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion (d. h. Personen mit nachweisbarer Viruslast)
• Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV): Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder Hepatitis-C-Antikörper [HCV-Ab] werden ausgeschlossen. Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) müssen eine negative Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) aufweisen, um geeignet zu sein, müssen gleichzeitig mit der Duvelisib-Behandlung eine Prophylaxe mit Entecavir (oder einem Äquivalent) erhalten und regelmäßig auf HBV überwacht werden Reaktivierung durch institutionelle Vorgaben. Prüfärzte, die fest davon überzeugt sind, dass ein positiver HBcAb-Wert aufgrund einer passiven Immunisierung durch eine frühere Immunglobulin-Infusionstherapie falsch ist, sollten das Risiko-Nutzen-Verhältnis für den Patienten angesichts der Möglichkeit einer Reaktivierung abwägen
• Vorgeschichte der Tuberkulosebehandlung innerhalb der 2 Jahre vor der Randomisierung
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt und/oder Herzleitungsproblemen innerhalb von 6 Monaten nach dem Datum der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Aktuelle kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II bis IV oder unkontrollierte Arrhythmie.
• Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das klinisch bedeutsam ist. Das Screening-QTc-Intervall von 450 Millisekunden ist ausgeschlossen (korrigiert von Fridericia). Für den Fall, dass eine einzelne QTc > 450 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn die durchschnittliche QTc für 3 EKGs < 450 Millisekunden beträgt.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, vollständige Resektion des Magens oder Dünndarms, Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Keine prophylaktische Behandlung für Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Herpes zoster (VZV) beim Screening erhalten
• Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Reaktion auf Duvelisib oder CC-486 oder seine sonstigen Bestandteile (siehe IB).
• Schwere allergische Reaktionen in der Anamnese, einschließlich Anaphylaxie und toxischer epidermaler Nekrolyse.
• Derzeit schwanger oder stillend
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung der Studienbehandlung und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für das Subjekt darstellen; oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen.
• Unfähigkeit, das Einverständniserklärungsformular zu verstehen oder nicht bereit, es zu unterschreiben