Duvelisib in combinazione con CC-486 nella neoplasia linfoide

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente provata di malignità linfoide secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) definita come:

  un. linfoma a cellule T mature b. Leucemia prolinfocitica a cellule T c. Leucemia a cellule NK aggressiva d. Leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto e. Linfoma epatosplenico a cellule T f. Linfoma sottocutaneo a cellule T simile a panniculite g. Linfoma primitivo cutaneo a cellule T gamma/delta h. Linfoma cutaneo primitivo CD8+ aggressivo epidermotropo citotossico a cellule T i. linfoma mantellare j. Linfoma diffuso a grandi cellule B, NAS k. Linfoma primario del mediastino a grandi cellule B l. Linfoma a cellule B di alto grado, NAS m. Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti myc e bcl2 e/o bcl6

• Idoneità specifica per malattia:

  1. Linfoma a cellule T mature, leucemia prolinfocitica a cellule T, leucemia a cellule NK aggressiva, leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto, linfoma a cellule T epatosplenico, linfoma a cellule T sottocutaneo simile a panniculite, linfoma cutaneo primario a cellule T gamma/delta, CD8+ cutaneo primario linfoma a cellule T citotossico epidermotropico aggressivo: il paziente deve essere progredito dopo una linea di terapia e non idoneo al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, o progredito su due linee di terapia senza opzioni curative disponibili a discrezione dello sperimentatore.
  2. Linfoma mantellare: i pazienti devono essere progrediti dopo almeno due linee di terapia senza opzioni disponibili che forniscano benefici clinici a discrezione dello sperimentatore. Sono ammessi i pazienti con precedente terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (cellule CART).
  3. Linfoma diffuso a grandi cellule B NOS, linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado NOS, linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti myc, bcl2 e/o bcl6: i pazienti devono essere progrediti su almeno due linee di terapia senza alcuna disponibilità opzioni che fornirebbero benefici clinici a discrezione dello sperimentatore. Sono ammessi pazienti con precedente terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (cellule CART).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile con un linfonodo o una massa tumorale > 1,5 cm in almeno una dimensione valutata mediante tomografia computerizzata (TC)
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 (corrispondente al Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 80%).
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito nel protocollo.

• Disponibilità ad evitare la gravidanza o la procreazione sulla base dei seguenti criteri: a. Donna in età non fertile (ossia, chirurgicamente sterile con isterectomia e/o ooforectomia bilaterale OPPURE ≥ 12 mesi di amenorrea e almeno 45 anni di età). b. Donna in età fertile che ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening e che accetta di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening attraverso il follow-up di sicurezza. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza (vedi Appendice A) devono essere comunicati al soggetto e la loro comprensione deve essere confermata.

  c. Uomo che accetta di prendere le opportune precauzioni per evitare di generare figli (con almeno il 99% di certezza) dallo screening per almeno 93 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Metodi consentiti efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza

Criteri di esclusione:

• Storia di linfoma del sistema nervoso centrale (primario o metastatico).
• Trapianto allogenico di cellule staminali negli ultimi 6 mesi o trapianto autologo di cellule staminali negli ultimi 3 mesi prima della data della prima dose del trattamento in studio.
• Malattia del trapianto contro l'ospite attiva
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad es. ciclosporina) o steroidi sistemici >20 mg di prednisone (o equivalente) una volta al giorno (QD)
• Ricezione di farmaci antitumorali o farmaci sperimentali entro i seguenti intervalli prima della prima dose del trattamento in studio:a. < 6 settimane per mitomicina-C o nitrosouree.b. < 4 settimane per immunoterapia.c. < 3 settimane per la radioterapia. d. < 2 settimane per qualsiasi agente sperimentale o altri farmaci antitumorali o pari a 5 emivite del farmaco sperimentale, qualunque sia il più lungo.
• Precedente terapia con cellule CART entro 90 giorni dall'arruolamento o se non si sono ripresi dalla tossicità della terapia con cellule CART al grado 1 o inferiore.
• Recupero inadeguato da tossicità e/o complicanze da un intervento chirurgico maggiore prima della data della prima dose del trattamento in studio.
• Le tossicità correlate al trattamento precedente non si sono risolte a NCI CTCAE v5 ≤ Grado 1 prima della data della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione delle tossicità croniche stabili (Grado ≤ 2) di cui non si prevede la risoluzione (ad esempio, neurotossicità periferica stabile di Grado 2).
• Terapia antitumorale concomitante (p. es., chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale o embolizzazione tumorale).
• Uso o uso previsto durante lo studio di qualsiasi farmaco proibito, inclusi potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della data di somministrazione del trattamento in studio (vedere appendice 11.1) in aggiunta all'esclusione dei pazienti con CYP3A induttori.
• Condizione medica concomitante significativa e non controllata, incluse, ma non limitate a, malattie renali, epatiche, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o psichiatriche.
• Attuale o precedente altro tumore maligno entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose curato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente senza l'approvazione del PI.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dalla data di somministrazione del trattamento in studio.
• - Malattia infettiva attiva cronica o in corso che richieda antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale o esposizione a un vaccino vivo entro 30 giorni dal trattamento in studio.
• Infezione da HIV nota o positività al test immunologico.
• Infezione attiva da citomegalovirus (CMV) o virus di Epstein-Barr (EBV) (ovvero soggetti con carica virale rilevabile)
• Infezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV): Saranno esclusi i soggetti con antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o anticorpo dell'epatite C [HCV Ab] positivi. I soggetti con un anticorpo core dell'epatite B positivo (HBcAb) devono avere acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) negativo, devono ricevere la profilassi con entecavir (o equivalente) in concomitanza con il trattamento con duvelisib e devono essere periodicamente monitorati per l'HBV riattivazione da indirizzi istituzionali. Gli investigatori che credono fermamente che un HBcAb positivo sia falso a causa dell'immunizzazione passiva da una precedente terapia di infusione di immunoglobuline dovrebbero considerare il rapporto rischio-beneficio per il paziente dato il potenziale di riattivazione
• Storia del trattamento della tubercolosi nei 2 anni precedenti la randomizzazione
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto e/o problemi di conduzione cardiaca entro 6 mesi dalla data di somministrazione del trattamento in studio.
• Attuale insufficienza cardiaca congestizia di classe da II a IV della New York Heart Association o aritmia incontrollata.
• Presenza di un ECG anomalo clinicamente significativo. L'intervallo QTc di screening di 450 millisecondi è escluso (corretto da Fridericia). Nel caso in cui un singolo QTc sia > 450 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTc medio per 3 ECG è < 450 millisecondi.
• Incapace di deglutire e trattenere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, resezione totale dello stomaco o dell'intestino tenue, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Impossibile ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, virus herpes simplex (HSV) o herpes zoster (VZV) allo screening
• Ipersensibilità nota o reazione grave a duvelisib o CC-486 o ai suoi eccipienti (fare riferimento all'IB).
• Storia di gravi reazioni allergiche inclusa anafilassi e necrolisi epidermica tossica.
• Attualmente in stato di gravidanza o allattamento
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, compresa la somministrazione del trattamento in studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; comportare un rischio significativo per il soggetto; o interferire con l'interpretazione dei dati dello studio.
• Incapacità di comprendere o non voler firmare il modulo di consenso informato