Duvelisib w połączeniu z CC-486 w leczeniu nowotworów limfatycznych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie złośliwości układu limfatycznego według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), zdefiniowane jako:

  a. Chłoniak z dojrzałych komórek T b. Białaczka prolimfocytowa T-komórkowa C. Agresywna białaczka z komórek NK d. Białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych, np. Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy f. Podskórny chłoniak T-komórkowy podobny do zapalenia tkanki podskórnej g. Pierwotny skórny chłoniak T-komórkowy gamma/delta h. Pierwotny skórny chłoniak cytotoksyczny z komórek T CD8+ agresywny epidermotropowy i. Chłoniak z komórek płaszcza j. Rozlany chłoniak z dużych komórek B, BNO k. Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B l. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO m. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami myc i bcl2 i/lub bcl6

• Kwalifikowalność w przypadku określonej choroby:

  1. Dojrzały chłoniak z komórek T, białaczka prolimfocytowa z komórek T, agresywna białaczka z komórek NK, białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych, chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy, chłoniak T-komórkowy podobny do podskórnego zapalenia tkanki podskórnej, pierwotny skórny chłoniak T-komórkowy gamma/delta, pierwotny skórny CD8+ agresywny naskórkowy chłoniak cytotoksyczny z limfocytów T: u pacjenta wystąpiła progresja choroby po jednej linii leczenia i nie można kwalifikować się do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych lub nastąpiła progresja choroby po dwóch liniach terapii bez dostępnych opcji leczenia według uznania badacza.
  2. Chłoniak z komórek płaszcza: u pacjentów musi wystąpić progresja po co najmniej dwóch liniach leczenia bez dostępnych opcji, które według uznania badacza przyniosłyby korzyść kliniczną. Pacjenci z wcześniejszą terapią limfocytami T receptora antygenu chimerycznego (komórki CART) są dopuszczeni.
  3. Rozlany chłoniak z dużych komórek B BNO, pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia, chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości BNO, chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacjami myc, bcl2 i (lub) bcl6: Pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej dwóch liniach leczenia bez opcje, które według uznania badacza przyniosłyby korzyść kliniczną. Pacjenci z wcześniejszą terapią limfocytami T receptora antygenu chimerycznego (komórki CART) są dopuszczeni.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę z węzłem chłonnym lub masą guza > 1,5 cm w co najmniej jednym wymiarze ocenianym za pomocą tomografii komputerowej (CT)
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (odpowiada statusowi sprawności Karnofsky'ego [KPS] ≥ 80%).
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak określono w protokole.

• Chęć uniknięcia ciąży lub spłodzenia dzieci na podstawie następujących kryteriów: a. Kobieta, która nie może zajść w ciążę (tj. chirurgicznie bezpłodna po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników LUB ≥ 12 miesięcy braku miesiączki i co najmniej 45 lat). b. Kobieta w wieku rozrodczym, która ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i która zgadza się podjąć odpowiednie środki ostrożności w celu uniknięcia ciąży (z co najmniej 99% pewnością) od badania przesiewowego poprzez obserwację bezpieczeństwa. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży (patrz Załącznik A) powinny zostać przekazane pacjentce i potwierdzone ich zrozumienie.

  c. Mężczyzna, który zgadza się podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć spłodzenia dzieci (z co najmniej 99% pewnością) przed badaniem przesiewowym przez co najmniej 93 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży

Kryteria wyłączenia:

• Historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (pierwotnego lub przerzutowego).
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed datą pierwszej dawki badanego leku.
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
• Trwające leczenie przewlekłymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną) lub steroidami ogólnoustrojowymi >20 mg prednizonu (lub równoważnego) raz dziennie (QD)
• Przyjmowanie leków przeciwnowotworowych lub leków eksperymentalnych w następujących odstępach czasu przed pierwszą dawką badanego leku: < 6 tygodni dla mitomycyny-C lub nitrozomocznika.b. < 4 tygodnie na immunoterapię.c. < 3 tygodnie na radioterapię. d. < 2 tygodnie dla dowolnego badanego środka lub innych leków przeciwnowotworowych lub równe 5 okresom półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Wcześniejsza terapia komórkami CART w ciągu 90 dni od włączenia lub jeśli toksyczność terapii komórkami CART nie powróciła do stopnia 1 lub niższego.
• Niewystarczający powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach poważnej operacji przed datą podania pierwszej dawki badanego leku.
• Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE v5 przed datą podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem stabilnych toksyczności przewlekłych (stopień ≤ 2), których ustąpienia nie oczekuje się (np. stabilna neurotoksyczność obwodowa stopnia 2).
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, terapia eksperymentalna lub embolizacja guza).
• Stosowanie lub spodziewane stosowanie podczas badania jakichkolwiek zabronionych leków, w tym silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed datą podania badanego leku (patrz załącznik 11.1) oprócz wykluczenia pacjentów otrzymujących CYP3A induktory.
• Istotny współistniejący, niekontrolowany stan medyczny, w tym między innymi choroby nerek, wątroby, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, hormonalne, płucne, neurologiczne, mózgowe lub psychiatryczne.
• Obecny lub wcześniejszy inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego lub łagodnego nowotworu złośliwego bez zgody PI.
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od daty podania badanego leku.
• Przewlekła lub obecnie aktywna choroba zakaźna wymagająca antybiotykoterapii ogólnoustrojowej, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego lub narażenia na żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od leczenia w ramach badania.
• Znane zakażenie wirusem HIV lub dodatni wynik testu immunologicznego.
• Zakażenie aktywnym wirusem cytomegalii (CMV) lub wirusem Epsteina-Barra (EBV) (tj. osoby z wykrywalnym miano wirusa)
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Osoby z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV Ab] zostaną wykluczone. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) muszą mieć ujemny wynik badania kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), muszą otrzymywać profilaktycznie entekawir (lub jego odpowiednik) jednocześnie z leczeniem duvelisibem i muszą być okresowo monitorowani pod kątem HBV reaktywacja według wytycznych instytucjonalnych. Badacze, którzy są głęboko przekonani, że dodatni wynik HBcAb jest fałszywy z powodu biernej immunizacji z wcześniejszej infuzji immunoglobulin, powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta, biorąc pod uwagę możliwość reaktywacji
• Historia leczenia gruźlicy w ciągu 2 lat przed randomizacją
• Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego i/lub zaburzenia przewodzenia w sercu w ciągu 6 miesięcy od daty podania badanego leku.
• Obecna zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowana arytmia klasy II do IV wg New York Heart Association.
• Obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który ma znaczenie kliniczne. Przesiewowy odstęp QTc 450 milisekund jest wykluczony (skorygowany przez Fridericię). W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTc wynosi > 450 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTc dla 3 EKG wynosi < 450 milisekund.
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leków doustnych, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, całkowita resekcja żołądka lub jelita cienkiego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Nie można otrzymać profilaktycznego leczenia pneumocystis, wirusa opryszczki pospolitej (HSV) lub półpaśca (VZV) podczas badań przesiewowych
• Znana nadwrażliwość lub ciężka reakcja na duvelisib lub CC-486 lub jego substancje pomocnicze (patrz IB).
• Historia poważnych reakcji alergicznych, w tym anafilaksji i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka.
• Obecnie w ciąży lub karmi piersią
• Jakikolwiek stan, który według oceny badacza zakłóciłby pełny udział w badaniu, w tym podawanie badanego leku i uczestnictwo w wymaganych wizytach studyjnych; stwarzać znaczące ryzyko dla podmiotu; lub ingerować w interpretację danych z badania.
• Niemożność zrozumienia lub niechęć do podpisania formularza świadomej zgody