Duvelisibe em Combinação com CC-486 em Malignidade Linfóide

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histologicamente comprovado de malignidade linfóide de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) definido como:

  uma. Linfoma de células T maduras b. Leucemia prolinfocítica de células T c. Leucemia de células NK agressiva d. Leucemia/linfoma de células T do adulto e. Linfoma hepatoesplênico de células T f. Linfoma de células T tipo paniculite subcutânea g. Linfoma cutâneo primário de células T gama/delta h. Linfoma cutâneo primário CD8+ agressivo epidermotrópico citotóxico de células T i. Linfoma de células do manto j. Linfoma difuso de grandes células B, SOE k. Linfoma mediastinal primário de grandes células B l. Linfoma de células B de alto grau, SOE m. Linfoma de células B de alto grau com rearranjos myc e bcl2 e/ou bcl6

• Elegibilidade específica da doença:

  1. Linfoma de células T maduras, leucemia prolinfocítica de células T, leucemia agressiva de células NK, leucemia/linfoma de células T do adulto, linfoma hepatoesplênico de células T, linfoma subcutâneo de células T semelhantes a paniculite, linfoma cutâneo primário de células T gama/delta, linfoma cutâneo primário CD8+ linfoma epidermotrópico citotóxico agressivo de células T: O paciente deve ter progredido após uma linha de terapia e inelegível para transplante de células-tronco hematopoiéticas ou progredido em duas linhas de terapia sem opções curativas disponíveis, a critério do investigador.
  2. Linfoma de células do manto: os pacientes devem ter progredido após pelo menos duas linhas de terapia sem opções disponíveis que forneceriam benefício clínico a critério do investigador. Pacientes com terapia anterior com células T do receptor de antígeno quimérico (células CART) são permitidos.
  3. Linfoma difuso de grandes células B NOS, linfoma primário de grandes células B do mediastino, linfoma de células B de alto grau NOS, linfoma de células B de alto grau com rearranjos myc, bcl2 e/ou bcl6: os pacientes devem ter progredido em pelo menos duas linhas de terapia sem opções que forneceriam benefícios clínicos a critério do investigador. Pacientes com terapia prévia de células T do receptor de antígeno quimérico (células CART) são permitidos.
• Os pacientes devem ter doença mensurável com linfonodo ou massa tumoral > 1,5 cm em pelo menos uma dimensão avaliada por tomografia computadorizada (TC)
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (corresponde ao status de desempenho de Karnofsky [KPS] ≥ 80%).
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido no protocolo.

• Disposição para evitar a gravidez ou ter filhos com base nos seguintes critérios: a. Mulher sem potencial para engravidar (isto é, cirurgicamente estéril com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral OU ≥ 12 meses de amenorréia e pelo menos 45 anos de idade). b. Mulher com potencial para engravidar com teste de gravidez sérico negativo na triagem e que concorda em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o acompanhamento de segurança. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez (consulte o Apêndice A) devem ser comunicados ao sujeito e sua compreensão confirmada.

  c. Homem que concorda em tomar as precauções apropriadas para evitar ter filhos (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até pelo menos 93 dias após a última dose do tratamento do estudo. Métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez

Critério de exclusão:

• História de linfoma do sistema nervoso central (primário ou metastático).
• Transplante alogênico de células-tronco nos últimos 6 meses ou transplante autólogo de células-tronco nos últimos 3 meses antes da data da primeira dose do tratamento do estudo.
• Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro
• Tratamento contínuo com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina) ou esteróides sistêmicos > 20 mg de prednisona (ou equivalente) uma vez ao dia (QD)
• Recebimento de medicamentos anticancerígenos ou medicamentos em investigação nos seguintes intervalos antes da primeira dose do tratamento do estudo: a. < 6 semanas para mitomicina-C ou nitrosoureas.b. < 4 semanas para imunoterapia.c. < 3 semanas para radioterapia. d. < 2 semanas para qualquer agente experimental ou outros medicamentos anticancerígenos ou igual a 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo.
• Terapia anterior com células CART dentro de 90 dias após a inscrição ou se eles não tiverem se recuperado da toxicidade da terapia com células CART para grau 1 ou menos.
• Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de uma grande cirurgia antes da data da primeira dose do tratamento do estudo.
• Toxicidades relacionadas ao tratamento anterior não foram resolvidas para NCI CTCAE v5 ≤ Grau 1 antes da data da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para toxicidades crônicas estáveis ​​(Grau ≤ 2) sem expectativa de resolução (por exemplo, neurotoxicidade periférica estável de Grau 2).
• Terapia anticancerígena concomitante (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia experimental ou embolização tumoral).
• Uso ou uso esperado durante o estudo de quaisquer medicamentos proibidos, incluindo inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da data de administração do tratamento do estudo (consulte o apêndice 11.1), além de excluir pacientes em CYP3A indutores.
• Condição médica concomitante significativa e não controlada, incluindo, mas não se limitando a, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica.
• Malignidade atual ou anterior dentro de 3 anos da entrada no estudo, exceto câncer de pele de células escamosas ou basais curado, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente sem aprovação PI.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses a partir da data de administração do tratamento do estudo.
• Doença infecciosa ativa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral ou exposição a uma vacina viva dentro de 30 dias do tratamento do estudo.
• Infecção por HIV conhecida ou positividade no imunoensaio.
• Infecção ativa por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (ou seja, indivíduos com carga viral detectável)
• Infecção por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV): Indivíduos com antígeno de superfície positivo para hepatite B [HBsAg] ou anticorpo para hepatite C [HCV Ab] serão excluídos. Indivíduos com anticorpo nuclear positivo para hepatite B (HBcAb) devem ter ácido desoxirribonucléico (DNA) negativo para o vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis, devem receber profilaxia com entecavir (ou equivalente) concomitante ao tratamento com duvelisibe e devem ser monitorados periodicamente para HBV reativação por diretrizes institucionais. Os investigadores que acreditam firmemente que um HBcAb positivo é falso devido à imunização passiva da terapia de infusão de imunoglobulina anterior devem considerar o risco-benefício para o paciente, dado o potencial de reativação
• Histórico de tratamento de tuberculose nos 2 anos anteriores à randomização
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio e/ou problemas de condução cardíaca dentro de 6 meses a partir da data de administração do tratamento do estudo.
• Insuficiência cardíaca congestiva Classe II a IV atual da New York Heart Association ou arritmia descontrolada.
• Presença de um ECG anormal clinicamente significativo. O intervalo QTc de triagem de 450 milissegundos é excluído (corrigido por Fridericia). No caso de um único QTc ser > 450 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTc médio para 3 ECGs for < 450 milissegundos.
• Incapaz de engolir e reter medicação oral, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função GI, ressecção total do estômago ou intestino delgado, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Incapaz de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) ou herpes zoster (VZV) na triagem
• Hipersensibilidade conhecida ou reação grave a duvelisibe ou CC-486 ou seus excipientes (consulte o IB).
• História de reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia e necrólise epidérmica tóxica.
• Atualmente grávida ou amamentando
• Qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na participação total no estudo, incluindo administração do tratamento do estudo e comparecimento às visitas obrigatórias do estudo; representar um risco significativo para o sujeito; ou interferir na interpretação dos dados do estudo.
• Incapacidade de compreender ou falta de vontade de assinar o formulário de consentimento informado