Duvelisib en combinación con CC-486 en malignidad linfoide

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente probado de malignidad linfoide según la Organización Mundial de la Salud (OMS) definida como:

  una. Linfoma de células T maduras b. Leucemia prolinfocítica de células T c. Leucemia de células NK agresiva d. Leucemia/linfoma de células T del adulto e. Linfoma hepatoesplénico de células T f. Linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis g. Linfoma cutáneo primario de células T gamma/delta h. Linfoma de células T citotóxico epidermotrópico agresivo CD8+ cutáneo primario i. Linfoma de células del manto j. Linfoma difuso de células B grandes, NOS k. Linfoma mediastínico primario de células B grandes l. Linfoma de células B de alto grado, NOS m. Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos myc y bcl2 y/o bcl6

• Elegibilidad específica de la enfermedad:

  1. Linfoma de células T maduras, leucemia prolinfocítica de células T, leucemia de células NK agresiva, leucemia/linfoma de células T en adultos, linfoma de células T hepatoesplénico, linfoma de células T similar a paniculitis subcutánea, linfoma cutáneo primario de células T gamma/delta, CD8+ cutáneo primario Linfoma de células T citotóxico epidermotrópico agresivo: el paciente debe haber progresado después de una línea de terapia y no ser elegible para el trasplante de células madre hematopoyéticas, o haber progresado en dos líneas de terapia sin opciones curativas disponibles según el criterio del investigador.
  2. Linfoma de células del manto: los pacientes deben haber progresado después de al menos dos líneas de terapia sin opciones disponibles que proporcionen un beneficio clínico según el criterio del investigador. Se permiten pacientes con terapia previa de células T con receptor de antígeno quimérico (células CART) .
  3. Linfoma difuso de células B grandes NOS, linfoma de células B grandes mediastínico primario, linfoma de células B de alto grado NOS, linfoma de células B de alto grado con reordenamientos myc, bcl2 y/o bcl6: los pacientes deben haber progresado en al menos dos líneas de terapia sin disponibilidad opciones que proporcionarían un beneficio clínico según el criterio del investigador. Se permiten pacientes con terapia previa de células T con receptor de antígeno quimérico (células CART).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible con un ganglio linfático o una masa tumoral > 1,5 cm en al menos una dimensión evaluada mediante tomografía computarizada (TC)
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (corresponde al estado funcional de Karnofsky [KPS] ≥ 80%).
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define en el protocolo.

• Voluntad de evitar el embarazo o la paternidad de acuerdo con los siguientes criterios: a. Mujer en edad fértil (es decir, estéril quirúrgicamente con una histerectomía y/u ovariectomía bilateral O ≥ 12 meses de amenorrea y al menos 45 años de edad). b. Mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y que acepta tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) de la selección mediante un seguimiento de seguridad. Los métodos permitidos que son al menos 99% efectivos en la prevención del embarazo (ver Apéndice A) deben comunicarse al sujeto y confirmar su comprensión.

  C. Hombre que acepta tomar las precauciones adecuadas para evitar engendrar hijos (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta al menos 93 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Métodos permitidos que son al menos 99% efectivos para prevenir el embarazo

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de linfoma del sistema nervioso central (ya sea primario o metastásico).
• Trasplante alogénico de células madre en los últimos 6 meses, o trasplante autólogo de células madre en los últimos 3 meses antes de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad de injerto contra huésped activa
• Tratamiento en curso con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina) o esteroides sistémicos >20 mg de prednisona (o equivalente) una vez al día (QD)
• Recibir medicamentos contra el cáncer o medicamentos en investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio: a. < 6 semanas para mitomicina-C o nitrosoureas.b. < 4 semanas para inmunoterapia.c. < 3 semanas para radioterapia. d. < 2 semanas para cualquier agente en investigación u otros medicamentos contra el cáncer o igual a 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
• Terapia previa con células CART dentro de los 90 días posteriores a la inscripción o si no se han recuperado de la toxicidad de la terapia con células CART a grado 1 o menos.
• Recuperación inadecuada de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo no se han resuelto a NCI CTCAE v5 ≤ Grado 1 antes de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto las toxicidades crónicas estables (Grado ≤ 2) que no se espera que se resuelvan (p. ej., neurotoxicidad periférica estable de Grado 2).
• Terapia contra el cáncer concurrente (p. ej., quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia en investigación o embolización tumoral).
• Uso o uso esperado durante el estudio de cualquier medicamento prohibido, incluidos los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la fecha de administración del tratamiento del estudio (consulte el apéndice 11.1), además de excluir a los pacientes en CYP3A inductores
• Condición médica concurrente significativa no controlada, que incluye, entre otras, enfermedad renal, hepática, hematológica, GI, endocrina, pulmonar, neurológica, cerebral o psiquiátrica.
• Otras neoplasias malignas actuales o previas dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes sin aprobación de PI.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de administración del tratamiento del estudio.
• Enfermedad infecciosa activa crónica o actual que requiera antibióticos sistémicos, tratamiento antimicótico o antiviral o exposición a una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al tratamiento del estudio.
• Infección por VIH conocida o positividad en el inmunoensayo.
• Infección activa por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV) (es decir, sujetos con carga viral detectable)
• Infección por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC): Se excluirán los sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] o anticuerpo contra la hepatitis C [HCV Ab] positivo. Los sujetos con un anticuerpo central de la hepatitis B positivo (HBcAb) deben tener ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) negativo para ser elegibles, deben recibir profilaxis con entecavir (o equivalente) junto con el tratamiento con duvelisib, y deben ser monitoreados periódicamente para detectar el VHB reactivación por lineamientos institucionales. Los investigadores que creen firmemente que un HBcAb positivo es falso debido a la inmunización pasiva de una terapia de infusión de inmunoglobulina anterior deben considerar el riesgo-beneficio para el paciente dada la posibilidad de reactivación.
• Antecedentes de tratamiento de la tuberculosis en los 2 años anteriores a la aleatorización
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio y/o problemas de conducción cardíaca dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de administración del tratamiento del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia no controlada actual de clase II a IV de la New York Heart Association.
• Presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QTc de cribado de 450 milisegundos (corregido por Fridericia). En el caso de que un solo QTc sea > 450 milisegundos, el sujeto puede inscribirse si el QTc promedio para 3 ECG es < 450 milisegundos.
• Incapacidad para tragar y retener la medicación oral, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección total del estómago o del intestino delgado, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
• No poder recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) o herpes zoster (VZV) en la selección
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave a duvelisib o CC-486 o sus excipientes (consulte el IB).
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves que incluyen anafilaxia y necrólisis epidérmica tóxica.
• Actualmente embarazada o amamantando
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación plena en el estudio, incluida la administración del tratamiento del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; representar un riesgo significativo para el sujeto; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
• Incapacidad para comprender o falta de voluntad para firmar el formulario de consentimiento informado