Duvelisib i kombination med CC-486 ved lymfoid malignitet

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret diagnose af lymfoid malignitet i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) defineret som:

  en. Modent T-celle lymfom b. T-celle prolymfocytisk leukæmi c. Aggressiv NK-celle leukæmi d. Voksen T-celle leukæmi/lymfom e. Hepatosplenisk T-celle lymfom f. Subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom g. Primær kutan gamma/delta T-celle lymfom h. Primær kutan CD8+ aggressiv epidermotropisk cytotoksisk T-celle lymfom i. Mantelcellelymfom j. Diffust storcellet B-celle lymfom, NOS k. Primært mediastinalt stort B-cellet lymfom l. Høj grad B-celle lymfom, NOS m. Høj grad B-celle lymfom med myc og bcl2 og/eller bcl6 omlejringer

• Sygdomsspecifik berettigelse:

  1. Moden T-celle lymfom, T-celle prolymfocytisk leukæmi, aggressiv NK-celle leukæmi, voksen T-celle leukæmi/lymfom, hepatosplenisk T-celle lymfom, subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom, primær kutan gamma/delta T-celle lymfom, primær kutan CD8+ aggressivt epidermotropt cytotoksisk T-cellelymfom: Patienten skal have progredieret efter én behandlingslinje og ikke være berettiget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller gået videre med to behandlingslinjer uden tilgængelige helbredende muligheder efter investigatorskøn.
  2. Mantelcellelymfom: Patienter skal have udviklet sig efter mindst to behandlingslinjer uden tilgængelige muligheder, der ville give kliniske fordele efter investigatorskøn. Patienter med tidligere kimærisk antigenreceptor T-celle (CART-celler) behandling er tilladt.
  3. Diffust storcellet B-celle lymfom NOS, primær mediastinal storcellet B-cellet lymfom, højgradig B-cellelymfom NOS, højgradig B-cellelymfom med myc-, bcl2- og/eller bcl6-omlejringer: Patienter skal have udviklet sig på mindst to behandlingslinjer uden tilgængelig muligheder, der ville give kliniske fordele pr. investigators skøn. Patienter med tidligere kimærisk antigenreceptor T-celle (CART-celler) behandling er tilladt.
• Patienter skal have målbar sygdom med en lymfeknude eller tumormasse > 1,5 cm i mindst én dimension vurderet ved computertomografi (CT)
• Patienter skal være ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 (svarer til Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 80%).
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret i protokollen.

• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn baseret på følgende kriterier: a. Kvinde i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi ELLER ≥ 12 måneders amenoré og mindst 45 år). b. Kvinde i den fødedygtige alder, som har en negativ serumgraviditetstest ved screening, og som accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem sikkerhedsopfølgning. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forebygge graviditet (se bilag A), skal kommunikeres til forsøgspersonen og deres forståelse bekræftes.

  c. Mand, der accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til børn (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem mindst 93 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forebygge graviditet

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med lymfom i centralnervesystemet (enten primært eller metastatisk).
• Allogen stamcelletransplantation inden for de sidste 6 måneder eller autolog stamcelletransplantation inden for de sidste 3 måneder før datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktiv graft-versus-host-sygdom
• Igangværende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin) eller systemiske steroider >20 mg prednison (eller tilsvarende) én gang dagligt (QD)
• Modtagelse af kræftmedicin eller forsøgslægemidler inden for følgende intervaller før den første dosis af undersøgelsesbehandling:a. < 6 uger for mitomycin-C eller nitrosoureas.b. < 4 uger til immunterapi.c. < 3 uger til strålebehandling. d. < 2 uger for ethvert forsøgsmiddel eller anden kræftmedicin eller lig med 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst.
• Forudgående CART-cellebehandling inden for 90 dage efter tilmelding, eller hvis de ikke er kommet sig efter CART-celleterapitoksicitet til grad 1 eller mindre.
• Utilstrækkelig genopretning fra toksicitet og/eller komplikationer fra en større operation før datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter er ikke forsvundet til NCI CTCAE v5 ≤ Grad 1 før datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandling bortset fra stabile kroniske toksiciteter (grad ≤ 2), der ikke forventes at forsvinde (f.eks. stabil grad 2 perifer neurotoksicitet).
• Samtidig anticancerterapi (f.eks. kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, undersøgelsesterapi eller tumorembolisering).
• Anvendelse eller forventet brug under undersøgelsen af ​​enhver forbudt medicin, inklusive potente CYP3A4-hæmmere eller inducere inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før datoen for administration af studiebehandlingen (se bilag 11.1) ud over at udelukke patienter på CYP3A inducere.
• Betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, nyre-, lever-, hæmatologisk, GI, endokrin, pulmonal, neurologisk, cerebral eller psykiatrisk sygdom.
• Aktuel eller tidligere anden malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, undtagen helbredt basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet uden PI-godkendelse.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter datoen for administration af studiebehandlingen.
• Kronisk eller aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotika, svampedræbende eller antiviral behandling eller eksponering for en levende vaccine inden for 30 dage efter undersøgelsesbehandling.
• Kendt HIV-infektion eller positivitet på immunoassay.
• Aktiv cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs. personer med påviselig viral belastning)
• Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion: Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis C antistof [HCV Ab] vil blive udelukket. Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) skal have negativ hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) for at være berettiget, skal modtage profylakse med entecavir (eller tilsvarende) samtidig med duvelisib-behandling og skal periodisk monitoreres for HBV reaktivering af institutionelle retningslinjer. Efterforskere, der er overbevist om, at et positivt HBcAb er falsk på grund af passiv immunisering fra tidligere immunglobulin-infusionsbehandling, bør overveje fordelene og risikoen for patienten givet potentialet for reaktivering
• Anamnese med tuberkulosebehandling inden for de 2 år forud for randomisering
• Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt og/eller hjerteledningsproblemer inden for 6 måneder efter datoen for administration af studiebehandlingen.
• Nuværende New York Heart Association klasse II til IV kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret arytmi.
• Tilstedeværelse af et unormalt EKG, der har klinisk betydning. Screening QTc-interval 450 millisekunder er udelukket (korrigeret af Fridericia). I tilfælde af at en enkelt QTc er > 450 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTc for 3 EKG'er er < 450 millisekunder.
• Ude af stand til at sluge og beholde oral medicin, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker GI-funktionen, total resektion af maven eller tyndtarmen, colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Ude af stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) ved screening
• Kendt overfølsomhed eller alvorlig reaktion på duvelisib eller CC-486 eller dets hjælpestoffer (se IB).
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, herunder anafylaksi og toksisk epidermal nekrolyse.
• Er i øjeblikket gravid eller ammer
• Enhver tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre fuld deltagelse i undersøgelsen, herunder administration af undersøgelsesbehandling og deltagelse i påkrævede undersøgelsesbesøg; udgøre en betydelig risiko for emnet; eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
• Manglende evne til at forstå eller uvillig til at underskrive den informerede samtykkeerklæring