Duvelisib i kombination med CC-486 vid lymfoid malignitet

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bevisad diagnos av lymfoid malignitet enligt Världshälsoorganisationen (WHO) definierad som:

  a. Moget T-cellslymfom b. T-cell prolymfocytisk leukemi c. Aggressiv NK-cellsleukemi d. Vuxen T-cellsleukemi/lymfom e. Hepatospleniskt T-cellslymfom f. Subkutan pannikulitliknande T-cellslymfom g. Primärt kutant gamma/delta T-cellslymfom h. Primärt kutant CD8+ aggressivt epidermotropt cytotoxiskt T-cellslymfom i. Mantelcellslymfom j. Diffust stort B-cellslymfom, NOS k. Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom l. Höggradigt B-cellslymfom, NOS m. Höggradigt B-cellslymfom med myc och bcl2 och/eller bcl6 omarrangemang

• Sjukdomsspecifik behörighet:

  1. Moget T-cellslymfom, T-cellsprolymfocytisk leukemi, aggressiv NK-cellsleukemi, vuxen T-cellsleukemi/lymfom, hepatospleniskt T-cellslymfom, subkutant pannikulitliknande T-cellslymfom, primärt kutant gamma/delta T-cellslymfom, primärt kutant CD8+ aggressivt epidermotropt cytotoxiskt T-cellslymfom: Patienten måste ha utvecklats efter en behandlingslinje och inte kvalificerad för hematopoetisk stamcellstransplantation, eller utvecklats på två behandlingslinjer utan tillgängliga botande alternativ enligt utredarens bedömning.
  2. Mantelcellslymfom: Patienter måste ha utvecklats efter minst två behandlingslinjer utan tillgängliga alternativ som skulle ge kliniska fördelar enligt prövarens bedömning. Patienter med tidigare behandling med Chimeric Antigen Receptor T-cell (CART-celler) är tillåtna.
  3. Diffust storcelligt B-cellslymfom NOS, primärt mediastinalt stort B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom NOS, höggradigt B-cellslymfom med myc, bcl2 och/eller bcl6 omarrangemang: Patienterna måste ha utvecklats på minst två behandlingslinjer utan någon tillgänglig behandling alternativ som skulle ge kliniska fördelar per prövares bedömning. Patienter med tidigare behandling med Chimeric Antigen Receptor T-cell (CART-celler) är tillåtna.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom med en lymfkörtel eller tumörmassa > 1,5 cm i minst en dimension, bedömd med datortomografi (CT)
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1 (motsvarar Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 80%).
• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen i protokollet.

• Viljan att undvika graviditet eller att bli far till barn baserat på följande kriterier: a. Kvinna i icke fertil ålder (dvs. kirurgiskt steril med hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi ELLER ≥ 12 månaders amenorré och minst 45 års ålder). b. Kvinna i fertil ålder som har ett negativt serumgraviditetstest vid screening och som samtycker till att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förebygga graviditet (se bilaga A) bör kommuniceras till försökspersonen och deras förståelse bekräftas.

  c. Man som går med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till barn (med minst 99 % säkerhet) från screening genom minst 93 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Tillåtna metoder som är minst 99% effektiva för att förebygga graviditet

Exklusions kriterier:

• Tidigare lymfom i centrala nervsystemet (antingen primärt eller metastaserande).
• Allogen stamcellstransplantation inom de senaste 6 månaderna, eller autolog stamcellstransplantation inom de senaste 3 månaderna före datumet för den första dosen av studiebehandlingen.
• Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom
• Pågående behandling med kroniska immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin) eller systemiska steroider >20 mg prednison (eller motsvarande) en gång dagligen (QD)
• Mottagande av cancerläkemedel eller prövningsläkemedel inom följande intervall före den första dosen av studiebehandlingen:a. < 6 veckor för mitomycin-C eller nitrosoureas.b. < 4 veckor för immunterapi.c. < 3 veckor för strålbehandling. d. < 2 veckor för prövningsmedel eller andra läkemedel mot cancer eller lika med 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längst.
• Tidigare CART-cellterapi inom 90 dagar efter inskrivningen eller om de inte har återhämtat sig från CART-cellterapitoxicitet till grad 1 eller lägre.
• Otillräcklig återhämtning från toxicitet och/eller komplikationer från en större operation före datumet för den första dosen av studiebehandlingen.
• Tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter har inte försvunnit till NCI CTCAE v5 ≤ Grad 1 före datumet för den första dosen av studiebehandlingen förutom för stabila kroniska toxiciteter (Grad ≤ 2) som inte förväntas försvinna (t.ex. stabil grad 2 perifer neurotoxicitet).
• Samtidig anticancerterapi (t.ex. kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, hormonell terapi, undersökningsterapi eller tumörembolisering).
• Användning eller förväntad användning under studien av eventuella förbjudna läkemedel, inklusive potenta CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före datumet för administrering av studiebehandlingen (se bilaga 11.1) förutom att utesluta patienter på CYP3A inducerare.
• Betydande samtidig, okontrollerat medicinskt tillstånd, inklusive, men inte begränsat till, njur-, lever-, hematologiska, GI-, endokrina, pulmonella, neurologiska, cerebrala eller psykiatriska sjukdomar.
• Aktuell eller tidigare annan malignitet inom 3 år från studiestart, förutom botad hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer, intraepitelial neoplasm i prostata, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet utan PI-godkännande.
• Anamnes på stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader från datumet för administrering av studiebehandlingen.
• Kronisk eller aktuell aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral behandling eller exponering för ett levande vaccin inom 30 dagar efter studiebehandlingen.
• Känd HIV-infektion eller positivitet på immunanalys.
• Aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs personer med detekterbar virusmängd)
• Hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) infektion: Försökspersoner med ett positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] eller hepatit C antikropp [HCV Ab] kommer att exkluderas. Försökspersoner med en positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) måste ha negativ hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) för att vara berättigade, måste få profylax med entecavir (eller motsvarande) samtidigt med duvelisib-behandling och måste regelbundet övervakas för HBV återaktivering av institutionella riktlinjer. Utredare som starkt tror att ett positivt HBcAb är falskt på grund av passiv immunisering från tidigare immunglobulininfusionsterapi bör överväga risk-nytta för patienten med tanke på potentialen för reaktivering
• Historik av tuberkulosbehandling inom 2 år före randomisering
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt och/eller hjärtledningsproblem inom 6 månader från datumet för administrering av studiebehandlingen.
• Nuvarande New York Heart Association klass II till IV kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad arytmi.
• Förekomst av ett onormalt EKG som är kliniskt betydelsefullt. Screening QTc-intervall 450 millisekunder är exkluderat (korrigerat av Fridericia). I händelse av att en enstaka QTc är > 450 millisekunder kan patienten anmäla sig om den genomsnittliga QTc för 3 EKG är < 450 millisekunder.
• Kan inte svälja och behålla oral medicin, malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar GI-funktionen, total resektion av magen eller tunntarmen, ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Kan inte få profylaktisk behandling för pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) vid screening
• Känd överkänslighet eller svår reaktion mot duvelisib eller CC-486 eller dess hjälpämnen (se IB).
• Anamnes med allvarliga allergiska reaktioner inklusive anafylaxi och toxisk epidermal nekrolys.
• För närvarande gravid eller ammar
• Alla tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa fullständigt deltagande i studien, inklusive administrering av studiebehandling och deltagande i erforderliga studiebesök; utgöra en betydande risk för ämnet; eller stör tolkningen av studiedata.
• Oförmåga att förstå eller ovillig att underteckna formuläret för informerat samtycke