FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartan ved kreft i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet metastatisk pankreasadenokarsinom uten forutgående behandling for pankreasadenokarsinom.
• Deltakere må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN) hvis det ikke er utført gallestenting ELLER 2,0 x ULN hvis pasienten har status etter gallestenting eller to nedadgående trendende verdier.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institusjonell ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER .

  • Kreatininclearance ≥ 30 mL/min (som estimert av Cockcroft Gault Equation)

    (140 - alder [år]) (kroppsvekt [kg]) Kreatininclearance for menn = ------------ (72) (serumkreatinin [mg/dL])

  • Kreatininclearance for kvinner = 0,85 x mannlig verdi
• Tidligere behandling med angiotensinreseptorblokker (ARB) for hypertensjon er tillatt. Hvis pasienten randomiseres til en behandlingsarm som ikke inneholder losartan, må pasienten byttes til en antihypertensiv medisin som ikke er i klassen angiotensinreseptorblokker (ARB).
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon på suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling er kvalifisert selv om de ikke har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølgende hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon.
• Deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Effekten av behandlingen er skadelig på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må alle fertile pasienter godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og 9 måneder etter fullført administrering av mFOLFIRINOX. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk ('målrettet') terapi eller undersøkelsesterapi for adenokarsinom i bukspyttkjertelen. Ingen tidligere adjuvant eller neoadjuvant behandling for lokalisert adenokarsinom i bukspyttkjertelen er tillatt.
• Pasienter med skadelig eller mistenkt skadelig kimlinje eller somatisk BRCA-mutert bukspyttkjertelkreft.
• Pasienter med TRK (tropomyosin receptor kinase) fusjonspositive kreftformer.
• Pasienter med mangelfull mismatch/mikrosatellittustabil eller høy tumormutasjonsbelastning belaster kreft.
• Større operasjon, unntatt laparoskopi, innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling, uten fullstendig bedring
• Deltakelse i en legemiddelstudie innen 4 uker før start av studiebehandling.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Utforskeren(e) må oppgi en medisinsk eller vitenskapelig grunn dersom deltakere som har hjernemetastaser vil bli ekskludert fra studien.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk sammensetning som 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracil, irinotekan og oksaliplatin som ikke er mottagelig for institusjonell kjemoterapi desensibiliseringsprotokoll. Tidligere lokal bruk av fluoropyrimidin er tillatt.
• Pasienter med hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling, eller atrioventrikulær hjerteblokk (på grunn av 5FU-administrasjon)
• Kjent, eksisterende ukontrollert koagulopati. Samtidig behandling med full dose warfarin (kumadin) er IKKE tillatt. Pasienter kan få lavmolekylært heparin (LMWH) (som enoksaparin og dalteparin) og direkte oral antikoagulant (DOAC) for behandling av dyp venøs trombose (DVT).
• Pasienter som tar sterke hemmere av CYP2C19, CYP3A4 og CYP1A2 eller sterke induktorer av CYP3A4, bør bare inngå i studieprotokollen hvis etterforskeren anser det som i deres beste interesse og med en avtale med studiekoordinator.
• Samtidig bruk av cimetidin, da det kan redusere clearance av 5FU. En annen H2-blokker eller protonpumpehemmer kan erstattes før studiestart.
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom.
• Deltakere med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Kjent historie med aktiv TB (Mycobacterium Tuberculosis).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Ikke-levende covid-vaksiner er tillatt.
• Pasienter med kjent historie med UGT1A1-genpolymorfisme.