FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartan i bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet metastatisk bugspytkirteladenokarcinom uden forudgående terapi for bugspytkirteladenokarcinom.
• Deltagerne skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1
• Alder ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke er udført galdestenting ELLER 2,0 x ULN, hvis patienten har status efter galdestenting eller to nedadgående trendværdier.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institutionel ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER .

  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (som estimeret ved Cockcroft Gault-ligning)

    (140 - alder [år]) (kropsvægt [kg]) Kreatininclearance for mænd = ------------ (72) (serumkreatinin [mg/dL])

  • Kreatininclearance for kvinder = 0,85 x mandlig værdi
• Forudgående behandling med angiotensinreceptorblokker (ARB) for hypertension er tilladt. Hvis patienten randomiseres til en behandlingsarm, der ikke indeholder losartan, skal patienten skiftes til en antihypertensiv medicin, der ikke er i klassen angiotensinreceptorblokker (ARB).
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion på suppressiv behandling, hvis indiceret.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er berettigede, selvom de ikke har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
• Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Virkningerne af behandlingen er skadelige på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal alle patienter i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen og 9 måneder efter afslutning af mFOLFIRINOX administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk ('målrettet') terapi eller undersøgelsesterapi for bugspytkirtel-adenokarcinom. Ingen forudgående adjuverende eller neoadjuverende behandling for lokaliseret pancreas adenocarcinom er tilladt.
• Patienter med skadelig eller mistænkt skadelig kimlinje eller somatisk BRCA-muteret bugspytkirtelkræft.
• Patienter med TRK (tropomyosin receptor kinase) fusionspositive kræftformer.
• Patienter med mangelfuld mismatch/mikrosatellit-ustabil eller høj tumormutation belaster cancer.
• Større operation, undtagen laparoskopi, inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen, uden fuldstændig bedring
• Deltagelse i ethvert afprøvende lægemiddelstudie inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Investigator(erne) skal angive en medicinsk eller videnskabelig grund, hvis deltagere, der har hjernemetastaser, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk sammensætning som 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin, der ikke er modtagelige for institutionel kemoterapi desensibiliseringsprotokol. Forudgående topisk anvendelse af fluoropyrimidin er tilladt.
• Patienter med hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling eller atrioventrikulær hjerteblokade (på grund af 5FU administration)
• Kendt, eksisterende ukontrolleret koagulopati. Samtidig behandling med fuld dosis warfarin (coumadin) er IKKE tilladt. Patienter kan få lavmolekylært heparin (LMWH) (såsom enoxaparin og dalteparin) og direkte oralt antikoagulant (DOAC) til behandling af dyb venøs trombose (DVT).
• Patienter, der tager stærke hæmmere af CYP2C19, CYP3A4 og CYP1A2 eller stærke inducere af CYP3A4, bør kun indgå i undersøgelsesprotokollen, hvis investigator vurderer, at det er i deres bedste interesse og med en aftale om undersøgelsesmedicinsk koordinator.
• Samtidig brug af cimetidin, da det kan reducere clearance af 5FU. En anden H2-blokker eller protonpumpehæmmer kan erstattes før undersøgelsen starter.
• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Deltagere med ukontrollerede anfald, forstyrrelser i centralnervesystemet eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Kendt historie med aktiv TB (Mycobacterium Tuberculosis).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Ikke-levende COVID-vacciner er tilladt.
• Patienter med kendt historie med UGT1A1-genpolymorfi.