FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartan bij alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom zonder voorafgaande therapie voor pancreasadenocarcinoom.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70%, zie Bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN) als er geen biliaire stent is uitgevoerd OF 2,0 x ULN als de patiënt status post biliaire stent heeft of twee neerwaartse trendwaarden.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institutionele ULN.
  • Creatinine ≤ 1,5 mg/dL OF .

  • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min (zoals geschat door Cockcroft Gault Equation)

    (140 - leeftijd [jaar]) (lichaamsgewicht [kg]) Creatinineklaring voor mannen = ------------ (72) (serumcreatinine [mg/dL])

  • Creatinineklaring voor vrouwen = 0,85 x mannelijke waarde
• Voorafgaande behandeling met angiotensine-receptorblokker (ARB) voor hypertensie is toegestaan. Als de patiënt wordt gerandomiseerd naar een behandelingsarm die geen losartan bevat, moet de patiënt worden overgezet op een antihypertensivum dat niet behoort tot de klasse van angiotensinereceptorblokkers (ARB's).
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie die onderdrukkende therapie krijgen, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking, ook als ze geen niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Deelnemers met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• De effecten van de behandeling op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten alle patiënten in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en 9 maanden na voltooiing van de toediening van mFOLFIRINOX. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische ('gerichte') therapie of onderzoekstherapie voor pancreasadenocarcinoom. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante therapie voor gelokaliseerd pancreasadenocarcinoom is niet toegestaan.
• Patiënten met schadelijke of vermoedelijke schadelijke kiembaan- of somatische BRCA-gemuteerde alvleesklierkanker.
• Patiënten met TRK (tropomyosine receptor kinase) fusie-positieve kankers.
• Patiënten met deficiënte mismatch/microsatelliet onstabiele of hoge tumormutatielast kankers.
• Grote operatie, met uitzondering van laparoscopie, binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling, zonder volledig herstel
• Deelname aan een geneesmiddelonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
• De onderzoeker(s) moet(en) een medische of wetenschappelijke reden opgeven als deelnemers met hersenmetastasen worden uitgesloten van het onderzoek.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische samenstelling als 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracil, irinotecan en oxaliplatine die niet geschikt zijn voor het protocol voor desensibilisering van institutionele chemotherapie. Voorafgaand lokaal gebruik van fluoropyrimidine is toegestaan.
• Patiënten met cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie nodig hebben, of atrioventriculair hartblok (vanwege toediening van 5FU)
• Bekende, bestaande ongecontroleerde coagulopathie. Gelijktijdige behandeling met volledige dosis warfarine (coumadin) is NIET toegestaan. Patiënten kunnen laagmoleculaire heparine (LMWH) (zoals enoxaparine en dalteparine) en directe orale anticoagulantia (DOAC) krijgen voor de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT).
• Patiënten die sterke remmers van CYP2C19, CYP3A4 en CYP1A2 of sterke inductoren van CYP3A4 gebruiken, mogen alleen in het onderzoeksprotocol worden opgenomen als de onderzoeker dit in hun belang acht en met instemming van de medische onderzoekscoördinator.
• Gelijktijdig gebruik van cimetidine, omdat dit de klaring van 5FU kan verminderen. Een andere H2-blokker of protonpompremmer kan worden vervangen voordat het onderzoek begint.
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Deelnemers met ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium Tuberculosis).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. COVID niet-levende vaccins zijn toegestaan.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van UGT1A1-genpolymorfisme.