FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartan bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas ohne vorherige Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 der institutionellen Obergrenze des Normalwertes (ULN), wenn kein Gallenstent eingesetzt wurde ODER 2,0 x ULN, wenn sich der Patient im Zustand nach einem Gallenstent befindet, oder zwei Werte mit fallender Tendenz.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institutionelle ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER .

  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (geschätzt nach Cockcroft-Gault-Gleichung)

    (140 - Alter [Jahre]) (Körpergewicht [kg]) Kreatinin-Clearance für Männer = ------------ (72) (Serum-Kreatinin [mg/dL])

  • Kreatinin-Clearance für Frauen = 0,85 x männlicher Wert
• Eine vorherige Behandlung mit Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) gegen Bluthochdruck ist erlaubt. Wenn der Patient in einen Behandlungsarm randomisiert wird, der kein Losartan enthält, muss der Patient auf ein blutdrucksenkendes Medikament umgestellt werden, das nicht zur Klasse der Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) gehört.
• Teilnehmer, die mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Suppressionstherapie, falls angezeigt.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind auch dann teilnahmeberechtigt, wenn sie keine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Die Auswirkungen der Behandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen alle Patientinnen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie 9 Monate nach Abschluss der mFOLFIRINOX-Verabreichung eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Jede frühere Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische („gezielte“) Therapie oder Prüftherapie für das Pankreas-Adenokarzinom. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie des lokalisierten Adenokarzinoms des Pankreas ist nicht zulässig.
• Patienten mit schädlichem oder vermutetem schädlichem Keimbahn- oder somatischem BRCA-mutiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• Patienten mit TRK (Tropomyosin-Rezeptorkinase)-fusionspositivem Krebs.
• Patienten mit mangelhafter Fehlpaarung/Mikrosatelliteninstabilität oder Krebs mit hoher Tumormutationslast.
• Größere Operation, ohne Laparoskopie, innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung, ohne vollständige Genesung
• Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Der/die Prüfer muss/müssen einen medizinischen oder wissenschaftlichen Grund angeben, wenn Teilnehmer mit Hirnmetastasen von der Studie ausgeschlossen werden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie 9-ING-41, Losartan, 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin zurückzuführen sind, die dem institutionellen Chemotherapie-Desensibilisierungsprotokoll nicht zugänglich sind. Eine vorherige topische Anwendung von Fluoropyrimidin ist erlaubt.
• Patienten mit kardialen ventrikulären Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie oder einen atrioventrikulären Herzblock (aufgrund der 5FU-Verabreichung) erfordern
• Bekannte, bestehende unkontrollierte Koagulopathie. Die gleichzeitige Behandlung mit Warfarin (Coumadin) in voller Dosis ist NICHT erlaubt. Patienten können niedermolekulares Heparin (LMWH) (wie Enoxaparin und Dalteparin) und direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) zur Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) erhalten.
• Patienten, die starke CYP2C19-, CYP3A4- und CYP1A2-Inhibitoren oder starke CYP3A4-Induktoren einnehmen, sollten nur dann in das Studienprotokoll aufgenommen werden, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes in ihrem besten Interesse ist und mit Zustimmung des medizinischen Koordinators der Studie
• Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin, da es die Clearance von 5FU verringern kann. Ein anderer H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer kann vor Studieneintritt ersetzt werden.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer mit unkontrollierten Anfällen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Mycobacterium Tuberculosis).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. COVID-Lebendimpfstoffe sind erlaubt.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des UGT1A1-Genpolymorphismus.