FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartan vid pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat metastaserande pankreasadenokarcinom utan föregående terapi för pankreasadenokarcinom.
• Deltagare måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1
• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %, se bilaga A).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN) om ingen gallstenting har utförts ELLER 2,0 x ULN om patienten har status efter gallstenting eller två nedåtgående värden.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institutionell ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER .

  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (uppskattat av Cockcroft Gaults ekvation)

    (140 - ålder [år]) (kroppsvikt [kg]) Kreatininclearance för män = ------------ (72) (serumkreatinin [mg/dL])

  • Kreatininclearance för kvinnor = 0,85 x manligt värde
• Tidigare behandling med angiotensinreceptorblockerare (ARB) för hypertoni är tillåten. Om patienten randomiseras till en behandlingsarm som inte innehåller losartan, måste patienten bytas till ett blodtryckssänkande läkemedel som inte tillhör klassen angiotensinreceptorblockerare (ARB).
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi inom 6 månader är kvalificerade för denna studie.
• Deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion på suppressiv terapi, om indicerat.
• Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. Deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas är berättigade även om de inte har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression.
• Deltagare med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Effekterna av behandlingen är skadliga på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste alla patienter i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och 9 månader efter avslutad administrering av mFOLFIRINOX. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• All tidigare kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, biologisk ('riktad') terapi eller undersökningsterapi för bukspottkörteladenokarcinom. Ingen tidigare adjuvant eller neoadjuvant terapi för lokaliserat pankreasadenokarcinom är tillåten.
• Patienter med skadlig eller misstänkt skadlig könsceller eller somatisk BRCA-muterad pankreascancer.
• Patienter med TRK (tropomyosin receptor kinas) fusionspositiva cancerformer.
• Patienter med bristfällig mismatch/mikrosatellitinstabil eller hög tumörmutationsbörda belastar cancer.
• Större operation, exklusive laparoskopi, inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling, utan fullständig återhämtning
• Deltagande i någon prövningsläkemedelsstudie inom 4 veckor före start av studiebehandling.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci.
• Utredaren(erna) måste ange ett medicinskt eller vetenskapligt skäl om deltagare som har hjärnmetastaser kommer att uteslutas från studien.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk sammansättning som 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracil, irinotekan och oxaliplatin som inte är mottagliga för institutionell kemoterapi desensibiliseringsprotokoll. Tidigare topikal användning av fluoropyrimidin är tillåten.
• Patienter med hjärtventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk behandling eller atrioventrikulärt hjärtblock (på grund av administrering av 5FU)
• Känd, existerande okontrollerad koagulopati. Samtidig behandling med full dos warfarin (kumadin) är INTE tillåten. Patienter kan få lågmolekylärt heparin (LMWH) (såsom enoxaparin och dalteparin) och direkt oralt antikoagulantia (DOAC) för hantering av djup ventrombos (DVT).
• Patienter som tar starka hämmare av CYP2C19, CYP3A4 och CYP1A2 eller starka inducerare av CYP3A4 bör endast tas med i studieprotokollet om utredaren bedömer att det är i deras bästa intresse och med överenskommelse med studiens medicinska koordinator.
• Samtidig användning av cimetidin, eftersom det kan minska clearance av 5FU. En annan H2-blockerare eller protonpumpshämmare kan ersättas innan studiestart.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Deltagare med okontrollerade anfall, störningar i centrala nervsystemet eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Känd historia av aktiv TB (Mycobacterium Tuberculosis).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Icke-levande covid-vacciner är tillåtna.
• Patienter med känd historia av UGT1A1-genpolymorfism.