FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartana no Câncer de Pâncreas

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma pancreático metastático confirmado histologicamente sem terapia prévia para adenocarcinoma pancreático.
• Os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1
• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥ 70%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior normal institucional (LSN) se nenhum stent biliar tiver sido feito OU 2,0 x LSN se o paciente estiver em estado pós stent biliar ou dois valores de tendência descendente.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x LSN institucional.
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OU .

  • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (conforme estimado pela Equação de Cockcroft Gault)

    (140 - idade [anos]) (peso corporal [kg]) Depuração de creatinina para homens = ------------ (72) (creatinina sérica [mg/dL])

  • Depuração de creatinina para mulheres = 0,85 x valor masculino
• O tratamento prévio com bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) para hipertensão é permitido. Se o paciente for randomizado para um braço de tratamento sem losartana, o paciente deve ser substituído por um medicamento anti-hipertensivo que não esteja na classe dos bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA).
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) em terapia supressiva, se indicado.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento são elegíveis, mesmo que não tenham uma carga viral de HCV indetectável.
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Os participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os efeitos do tratamento são prejudiciais ao feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, todas as pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 9 meses após a conclusão da administração de mFOLFIRINOX. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Qualquer quimioterapia anterior, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica ('direcionada') ou terapia experimental para adenocarcinoma de pâncreas. Nenhuma terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia para adenocarcinoma pancreático localizado é permitida.
• Pacientes com linhagem germinativa deletéria ou suspeita de ser deletéria ou câncer pancreático somático com mutação BRCA.
• Pacientes com câncer de fusão positiva TRK (tropomiosina receptor quinase).
• Pacientes com incompatibilidade deficiente/microssatélites instáveis ​​ou cânceres com alta carga de mutação tumoral.
• Cirurgia de grande porte, excluindo laparoscopia, dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo, sem recuperação completa
• Participação em qualquer estudo de medicamento experimental nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia.
• O(s) investigador(es) deve(m) indicar um motivo médico ou científico se os participantes com metástases cerebrais forem excluídos do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química semelhante a 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracil, irinotecan e oxaliplatina não passíveis de protocolo de dessensibilização quimioterápica institucional. O uso tópico prévio de fluoropirimidina é permitido.
• Pacientes com arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica ou bloqueio atrioventricular (devido à administração de 5FU)
• Coagulopatia descontrolada conhecida e existente. O tratamento concomitante com dose completa de varfarina (coumadin) NÃO é permitido. Os pacientes podem receber heparina de baixo peso molecular (HBPM) (como enoxaparina e dalteparina) e anticoagulante oral direto (DOAC) para tratamento de trombose venosa profunda (TVP).
• Os pacientes que tomam inibidores fortes de CYP2C19, CYP3A4 e CYP1A2 ou indutores fortes de CYP3A4 só devem ser incluídos no protocolo do estudo se o investigador considerar que é de seu interesse e com a concordância do coordenador médico do estudo
• Uso concomitante de cimetidina, pois pode diminuir a depuração de 5FU. Outro bloqueador H2 ou inibidor da bomba de prótons pode ser substituído antes da entrada no estudo.
• Participantes com doença intercorrente não controlada.
• Participantes com convulsões descontroladas, distúrbios do sistema nervoso central ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium Tuberculosis).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinas não vivas contra COVID são permitidas.
• Pacientes com história conhecida de polimorfismo do gene UGT1A1.