FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + losartan u rakoviny slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený metastazující adenokarcinom pankreatu bez předchozí terapie adenokarcinomu pankreatu.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nebyl proveden žádný biliární stent NEBO 2,0 x ULN, pokud je pacient ve stavu po zavedení biliárního stentu nebo o dvě klesající hodnoty.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institucionální ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl OR .

  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (jak odhaduje Cockcroft Gault Equation)

    (140 – věk [roky]) (tělesná hmotnost [kg]) Clearance kreatininu u mužů = ------------ (72) (sérový kreatinin [mg/dl])

  • Clearance kreatininu pro ženy = 0,85 x mužská hodnota
• Předchozí léčba hypertenze blokátorem receptoru pro angiotenzin (ARB) je povolena. Pokud je pacient randomizován do léčebné větve bez losartanu, musí být pacient převeden na antihypertenzní léčbu, která nepatří do třídy blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB).
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří byli během 6 měsíců léčeni účinnou antiretrovirovou léčbou.
• Účastníci s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) na supresivní léčbě, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, i když nemají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
• Účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Účinky léčby jsou škodlivé na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí všechny pacientky ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 9 měsíců po ukončení podávání mFOLFIRINOXu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí chemoterapie, radiační terapie, imunoterapie, biologická („cílená“) terapie nebo výzkumná terapie adenokarcinomu pankreatu. U lokalizovaného adenokarcinomu pankreatu není povolena žádná předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba.
• Pacienti se zhoubným nebo suspektním zhoubným zárodečným nebo somatickým BRCA-mutovaným karcinomem pankreatu.
• Pacienti s fúzně pozitivními rakovinami TRK (tropomyosin receptor kinase).
• Pacienti s nedostatečným nesouladem/nestabilitou mikrosatelitů nebo rakovinou s vysokou zátěží nádorovými mutacemi.
• Velký chirurgický zákrok, s výjimkou laparoskopie, do 4 týdnů od zahájení studijní léčby, bez úplného uzdravení
• Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Pokud účastníci, kteří mají mozkové metastázy, budou ze studie vyloučeni, musí zkoušející uvést lékařský nebo vědecký důvod.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického složení jako 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracil, irinotekan a oxaliplatina, které nejsou přístupné institucionálnímu protokolu desenzibilizace chemoterapie. Předchozí lokální použití fluoropyrimidinu je povoleno.
• Pacienti se srdečními komorovými arytmiemi vyžadujícími antiarytmickou léčbu nebo atrioventrikulární srdeční blokádou (v důsledku podávání 5FU)
• Známá, existující nekontrolovaná koagulopatie. Současná léčba plnou dávkou warfarinu (coumadin) NENÍ povolena. Pacienti mohou dostávat nízkomolekulární heparin (LMWH) (jako je enoxaparin a dalteparin) a přímý perorální antikoagulant (DOAC) k léčbě hluboké žilní trombózy (DVT).
• Pacienti užívající silné inhibitory CYP2C19, CYP3A4 a CYP1A2 nebo silné induktory CYP3A4 by měli být zařazeni do protokolu studie pouze tehdy, pokud to zkoušející považuje za v jejich nejlepším zájmu a se souhlasem lékařského koordinátora studie.
• Současné užívání cimetidinu, protože může snížit clearance 5FU. Před vstupem do studie může být nahrazen jiným H2-blokátorem nebo inhibitorem protonové pumpy.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci s nekontrolovanými záchvaty, poruchami centrálního nervového systému nebo psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Známá anamnéza aktivní TBC (Mycobacterium Tuberculosis).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Neživé vakcíny proti COVID jsou povoleny.
• Pacienti se známou anamnézou polymorfismu genu UGT1A1.