FOLFIRINOX + 9-Ing-41 + Losartan nel cancro al pancreas

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma pancreatico metastatico confermato istologicamente senza precedente terapia per adenocarcinoma pancreatico.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥ 70%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) se non è stato eseguito stenting biliare OPPURE 2,0 x ULN se il paziente è in stato post stenting biliare o due valori di tendenza al ribasso.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x ULN istituzionale.
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OPPURE .

  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault)

    (140 - età [anni]) (peso corporeo [kg]) Clearance della creatinina per i maschi = ------------ (72) (creatinina sierica [mg/dL])

  • Clearance della creatinina per le femmine = 0,85 x valore maschile
• È consentito un precedente trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) per l'ipertensione. Se il paziente viene randomizzato a un braccio di trattamento non contenente losartan, il paziente deve passare a un farmaco antipertensivo che non sia nella classe dei bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB).
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• - Partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) in terapia soppressiva, se indicato.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento sono idonei anche se non hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
• I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Gli effetti del trattamento sono dannosi sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, tutte le pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 9 mesi dopo il completamento della somministrazione di mFOLFIRINOX. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica ("mirata") o terapia sperimentale per l'adenocarcinoma del pancreas. Non è consentita alcuna precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per l'adenocarcinoma pancreatico localizzato.
• Pazienti con cancro del pancreas deleterio o sospetto deleterio o con mutazione BRCA somatica.
• Pazienti con tumori positivi alla fusione TRK (recettore della tropomiosina chinasi).
• Pazienti con tumori con deficit di mismatch/microsatellite instabile o ad alto carico di mutazioni tumorali.
• Chirurgia maggiore, esclusa laparoscopia, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, senza recupero completo
• - Partecipazione a qualsiasi studio sui farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Lo/gli sperimentatore/i deve/devono dichiarare un motivo medico o scientifico se i partecipanti che hanno metastasi cerebrali saranno esclusi dallo studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica simile a 9-ING-41, losartan, 5-fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino non suscettibili di protocollo di desensibilizzazione chemioterapico istituzionale. È consentito il precedente uso topico di fluoropirimidina.
• Pazienti con aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica o blocco cardiaco atrioventricolare (dovuto alla somministrazione di 5FU)
• Coagulopatia incontrollata nota ed esistente. NON è consentito il trattamento concomitante con warfarin a dose piena (coumadin). I pazienti possono ricevere eparina a basso peso molecolare (LMWH) (come enoxaparina e dalteparina) e anticoagulanti orali diretti (DOAC) per la gestione della trombosi venosa profonda (TVP).
• I pazienti che assumono forti inibitori di CYP2C19, CYP3A4 e CYP1A2 o forti induttori di CYP3A4 devono essere inseriti nel protocollo dello studio solo se ritenuto dallo sperimentatore nel loro migliore interesse e con l'accordo del coordinatore medico dello studio
• Uso concomitante di cimetidina, poiché può ridurre la clearance del 5FU. Un altro H2-bloccante o inibitore della pompa protonica può essere sostituito prima dell'ingresso nello studio.
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• - Partecipanti con convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium Tuberculosis).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID non vivi sono consentiti.
• Pazienti con anamnesi nota di polimorfismo del gene UGT1A1.