Sikkerhets- og tolerabilitetsstudie av acoziborol hos g-HAT seropositive personer (OXA004)

HAT er en forsømt tropisk sykdom, overført ved bitt av en tsetseflue, som påvirker afrikanske land sør for Sahara. Uten rask diagnose og behandling er det vanligvis dødelig, ettersom parasittene som er ansvarlige for HAT (Trypanosoma brucei gambiense [T.b. gambiense eller g-HAT] eller Trypanosoma brucei rhodesiense [T.b. rhodesiense]) invaderer sentralnervesystemet (sen fase av sykdommen) forårsaker nevrologiske endringer som blant annet inkluderer søvnforstyrrelser, aggresjon, sanseforstyrrelser, psykose, anfall, koma og til slutt død. Åtte og en halv million mennesker, som hovedsakelig bor i landlige deler av Øst-, Vest- og Sentral-Afrika, befinner seg i områder der g-HAT fortsatt anses som et folkehelseproblem. Mens femtitre millioner mennesker anslås å være utsatt for smitte på det afrikanske kontinentet.

Få terapeutiske alternativer er for tiden tilgjengelige for å behandle g-HAT på enten hemolymfatisk (tidlig) stadium eller meningoencefalittisk (sen) stadium. Når tidlig stadium g-HAT er diagnostisert, kan pasienter behandles i landsbyene sine med intramuskulære injeksjoner av pentamidin i 7 dager. Hos pasienter med sent stadium g-HAT, ble nifurtimox-eflornithin kombinasjonsterapi (NECT), en kombinasjon av oral nifurtimox i 10 dager pluss eflornitin, to 2-timers intravenøse (IV) infusjoner daglig i 7 dager, funnet å gi lignende kur priser til standard kur med eflornitin i 14 dager, men med åpenbare praktiske fordeler, inkludert enkel administrasjon og kortere behandlingsvarighet. I desember 2018 ble Fexinidazol godkjent for behandling av g-HAT i Den demokratiske republikken Kongo (DRC), som er en effektiv 10-dagers oral behandling, i stand til å kurere pasienter på tidlig og sent stadium, selv om en økt risiko for tilbakefall på svært avanserte pasienter beholder NECT som førstelinjebehandling for pasienter som viser mer enn 100 hvite blodlegemer (WBC)/µL cerebrospinalvæske ved diagnose.

Mens levering av fexinidazol har forbedret håndteringen av g-HAT-tilfeller og letter integreringen av HAT-behandling i det generelle helsesystemet, Acoziborole (studert i en åpen pivotal fase II/III-studie) som en oral, enkeltdosebehandling tenkt for alle stadier av g-HAT forventes å forbedre håndteringen av g-HAT-saker ytterligere. Imidlertid er det fortsatt et gap i håndteringen av g-HAT seropositive ikke-parasitologisk bekreftede individer. Faktisk innebærer standard g-HAT kasusdefinisjon demonstrasjon av parasitten i enhver kroppsvæske via mikroskopi. Men det er faktorer som lav parasitemi og kompleksiteten og den lave sensitiviteten til parasittologiske metoder som gjør slik demonstrasjon vanskelig. Det har blitt påvist at en variabel andel (hovedsakelig avhengig av utbredelsen) av slike g-HAT "sero-mistenkte" er bekreftede tilfeller og derfor gjenstår som potensielle reservoarer av parasitten og en kilde til nye infeksjoner som hindrer forsøket på å eliminere sykdommen.

Den nåværende kliniske studien har til hensikt å utvide sikkerhetsdataene til akoziborol og utfylle sikkerhetsprofilen oppnådd fra den pivotale studien ved å vurdere sikkerheten og toleransen til en enkeltdose akoziborol sammenlignet med placebo hos seropositive individer som ikke er bekreftet parasitologisk.

I tillegg til denne studien er det planlagt en utforskende delstudie kalt 'TrypSkin' for å vurdere tilstedeværelsen av ekstravaskulær dermal T.b. gambiense i befolkningen påmeldt. Faktisk, i en observasjonskohortstudie utført i Guinea, har tilstedeværelsen av ekstravaskulære dermale trypanosomer blitt observert hos individer med CATT-positive resultater i plasmafortynning ≥1:4, men ikke bekreftet ved parasitologisk undersøkelse av blod og lymfe. Hvis disse dermale trypanosomer tilsvarer T.b. gambiense underarter og er i stand til å infisere vektorer, kan disse individene fungere som reservoarer for overføring av g-HAT, noe som hindrer elimineringsmålet.