Sikkerheds- og tolerabilitetsundersøgelse af acoziborol i g-HAT seropositive forsøgspersoner (OXA004)

HAT er en forsømt tropisk sygdom, der overføres ved bid af en tsetse-flue, der rammer afrikanske lande syd for Sahara. Uden hurtig diagnose og behandling er det normalt dødeligt, da de parasitter, der er ansvarlige for HAT (Trypanosoma brucei gambiense [T.b. gambiense eller g-HAT] eller Trypanosoma brucei rhodesiense [T.b. rhodesiense]) invaderer centralnervesystemet (seneste fase af sygdommen) forårsager neurologiske forandringer, som blandt andet omfatter søvnforstyrrelser, aggression, føleforstyrrelser, psykose, anfald, koma og i sidste ende død. Otte en halv million mennesker, der hovedsageligt bor i landlige dele af Øst-, Vest- og Centralafrika, er beliggende i områder, hvor g-HAT stadig betragtes som et folkesundhedsproblem. Hvorimod 53 millioner mennesker anslås at være i risiko for infektion på det afrikanske kontinent.

Få terapeutiske muligheder er i øjeblikket tilgængelige til at behandle g-HAT på enten det hæmolymfatiske (tidlige) stadium eller meningoencephalitisk (sent) stadium. Når tidligt stadium g-HAT er diagnosticeret, kan patienter behandles i deres landsbyer med intramuskulære injektioner af pentamidin i 7 dage. Hos patienter med sent stadium af g-HAT viste sig nifurtimox-eflornithin kombinationsterapi (NECT), en kombination af oral nifurtimox i 10 dage plus eflornithin, to 2-timers intravenøse (IV) infusioner dagligt i 7 dage, at give lignende helbredelse rater til standardkuren med eflornithin i 14 dage, men med åbenlyse praktiske fordele, herunder nem administration og kortere behandlingsvarighed. I december 2018 blev Fexinidazol godkendt til behandling af g-HAT i Den Demokratiske Republik Congo (DRC), som er en effektiv 10-dages oral behandling, der er i stand til at helbrede patienter i tidligt og sent stadium, selvom en øget risiko for tilbagefald pr. meget avancerede patienter beholder NECT som førstelinjebehandling til patienter, der viser mere end 100 hvide blodlegemer (WBC)/µL cerebrospinalvæske ved diagnosen.

Mens leveringen af ​​fexinidazol har forbedret håndteringen af ​​g-HAT-tilfælde og letter integrationen af ​​HAT-behandling i det generelle sundhedssystem, Acoziborole (undersøgt i et åbent pivotal fase II/III-forsøg) som en oral, enkeltdosisbehandling forudset for alle stadier af g-HAT forventes at forbedre håndteringen af ​​g-HAT sager yderligere. Der er dog stadig et hul i håndteringen af ​​g-HAT seropositive ikke-parasitologisk bekræftede individer. Faktisk indebærer standard g-HAT case definition demonstration af parasitten i enhver kropsvæske via mikroskopi. Men der er faktorer som lav parasitæmi og kompleksiteten og den lave følsomhed af parasitologiske metoder, der gør en sådan demonstration vanskelig. Det er blevet påvist, at en variabel andel (hovedsageligt afhængig af udbredelsen) af sådanne g-HAT "sero-mistænkte" er bekræftede tilfælde og derfor forbliver som potentielle reservoirer for parasitten og en kilde til nye infektioner, der hindrer bestræbelserne på at eliminere sygdommen.

Det nuværende kliniske forsøg har til hensigt at udvide sikkerhedsdataene for acoziborol og komplementere sikkerhedsprofilen opnået fra det pivotale forsøg ved at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​en enkelt dosis acoziborol sammenlignet med placebo hos seropositive personer, som ikke er bekræftet parasitologisk.

Ud over denne undersøgelse er der planlagt et eksplorativt delstudie kaldet 'TrypSkin' for at vurdere tilstedeværelsen af ​​ekstravaskulær dermal T.b. gambiense i den indskrevne befolkning. Faktisk er tilstedeværelsen af ​​ekstravaskulære dermale trypanosomer i en observationel kohorteundersøgelse udført i Guinea blevet observeret hos individer med CATT-positive resultater i plasmafortynding ≥1:4, men ikke bekræftet ved parasitologisk undersøgelse af blod og lymfe. Hvis disse dermale trypanosomer svarer til T.b. gambiense underarter og er i stand til at inficere vektorer, kan disse individer fungere som reservoirer for transmission af g-HAT, hvilket hæmmer elimineringsmålet.