Säkerhets- och tolerabilitetsstudie av acoziborol hos g-HAT-seropositiva försökspersoner (OXA004)

HAT är en försummad tropisk sjukdom, som överförs genom bett av en tsetsefluga, som drabbar afrikanska länder söder om Sahara. Utan omedelbar diagnos och behandling är det vanligtvis dödligt, eftersom parasiter som ansvarar för HAT (Trypanosoma brucei gambiense [T.b. gambiense eller g-HAT] eller Trypanosoma brucei rhodesiense [T.b. rhodesiense]) invaderar det centrala nervsystemet (sena stadiet av sjukdomen) orsakar neurologiska förändringar som bland annat inkluderar sömnstörningar, aggression, känselstörningar, psykoser, kramper, koma och slutligen döden. Åtta och en halv miljoner människor, som huvudsakligen lever på landsbygden i östra, västra och centrala Afrika, befinner sig i områden där g-HAT fortfarande anses vara ett folkhälsoproblem. Medan femtiotre miljoner människor uppskattas löpa risk för infektion på den afrikanska kontinenten.

Få terapeutiska alternativ finns för närvarande tillgängliga för att behandla g-HAT i antingen hemolymfatiskt (tidigt) stadium eller meningoencefalitiskt (sent) stadium. När g-HAT i ett tidigt stadium diagnostiseras kan patienter behandlas i sina byar med intramuskulära injektioner av pentamidin i 7 dagar. Hos patienter med sent stadium av g-HAT visade sig nifurtimox-eflornitin kombinationsterapi (NECT), en kombination av oral nifurtimox i 10 dagar plus eflornitin, två 2-timmars intravenösa (IV) infusioner dagligen i 7 dagar, ge liknande botemedel hastigheter till standardregimen med eflornitin i 14 dagar, men med uppenbara praktiska fördelar, inklusive enkel administrering och en kortare behandlingstid. I december 2018 godkändes Fexinidazol för behandling av g-HAT i Demokratiska republiken Kongo (DRC), vilket är en effektiv 10-dagars oral behandling som kan bota patienter i tidigt och sent stadium, även om en ökad risk för återfall på mycket avancerade patienter behåller NECT som förstahandsbehandling för patienter som visar mer än 100 vita blodkroppar (WBC)/µL cerebrospinalvätska vid diagnos.

Medan tillförseln av fexinidazol har förbättrat hanteringen av g-HAT-fall och underlättar integreringen av HAT-behandling i det allmänna hälsosystemet, Acoziborole (studerad i en öppen pivotal fas II/III-studie) som en oral, endosbehandling planerad för alla stadier av g-HAT förväntas ytterligare förbättra hanteringen av g-HAT-fall. Det finns dock fortfarande en lucka i hanteringen av g-HAT seropositiva icke-parasitologiskt bekräftade individer. Den vanliga g-HAT-fallsdefinitionen innebär faktiskt demonstration av parasiten i vilken kroppsvätska som helst via mikroskopi. Men det finns faktorer som låg parasitemi och komplexiteten och låga känsligheten hos parasitologiska metoder som gör sådan demonstration svår. Det har visat sig att en varierande andel (främst beroende på prevalensen) av sådana g-HAT "sero-misstänkta" är bekräftade fall och därför kvarstår som potentiella reservoarer av parasiten och en källa till nya infektioner som hindrar ansträngningarna att eliminera sjukdomen.

Den aktuella kliniska prövningen avser att utöka säkerhetsdata för acoziborol och komplettera säkerhetsprofilen som erhållits från den pivotala studien genom att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för en enstaka dos av acoziborol jämfört med placebo hos seropositiva individer som inte är parasitologiskt bekräftade.

Utöver denna studie planeras en explorativ delstudie med namnet 'TrypSkin' för att bedöma förekomsten av extravaskulär dermal T.b. gambiense i den inskrivna befolkningen. I en observationskohortstudie utförd i Guinea har förekomsten av extravaskulära dermala trypanosomer faktiskt observerats hos individer med CATT-positiva resultat i plasmautspädning ≥1:4 men inte bekräftat av parasitologisk undersökning av blod och lymf. Om dessa dermala trypanosomer motsvarar T.b. gambiense underarter och kan infektera vektorer, kan dessa individer fungera som reservoarer för överföring av g-HAT, vilket hindrar elimineringsmålet.