Badanie bezpieczeństwa i tolerancji akoziborolu u pacjentów seropozytywnych g-HAT (OXA004)

HAT to zaniedbana choroba tropikalna, przenoszona przez ukąszenie muchy tse-tse, dotykająca kraje Afryki Subsaharyjskiej. Bez szybkiej diagnozy i leczenia zwykle kończy się śmiercią, ponieważ pasożyty odpowiedzialne za HAT (Trypanosoma brucei gambiense [T.b. gambiense lub g-HAT] lub Trypanosoma brucei rhodesiense [T.b. rhodesiense]) atakują ośrodkowy układ nerwowy (późna faza choroby). powodując zmiany neurologiczne, które obejmują między innymi zaburzenia snu, agresję, zaburzenia czucia, psychozy, drgawki, śpiączkę, a ostatecznie śmierć. Osiem i pół miliona ludzi, żyjących głównie na obszarach wiejskich Afryki Wschodniej, Zachodniej i Środkowej, mieszka na obszarach, gdzie g-HAT jest nadal uważany za problem zdrowia publicznego. Tymczasem szacuje się, że na kontynencie afrykańskim pięćdziesięciu trzech milionów ludzi jest zagrożonych infekcją.

Obecnie dostępnych jest niewiele opcji terapeutycznych do leczenia g-HAT na etapie hemolimfatycznym (wczesnym) lub stadium meningoencefalitycznym (późnym). Po zdiagnozowaniu g-HAT we wczesnym stadium, pacjenci mogą być leczeni w swoich wioskach domięśniowymi zastrzykami pentamidyny przez 7 dni. U pacjentów z g-HAT w późnym stadium, terapia skojarzona nifurtymoksem i eflornityną (NECT), połączenie doustnego nifurtymoksu przez 10 dni z eflornityną, dwa 2-godzinne wlewy dożylne (IV) dziennie przez 7 dni, zapewnia podobne wyleczenie do standardowego schematu z eflornityną przez 14 dni, ale z oczywistymi korzyściami praktycznymi, takimi jak łatwość podawania i krótszy czas leczenia. W grudniu 2018 r. Feksynidazol został dopuszczony do leczenia g-HAT w Demokratycznej Republice Konga (DRK), który jest skutecznym 10-dniowym leczeniem doustnym, zdolnym do wyleczenia pacjentów we wczesnym i późnym stadium, chociaż zwiększone ryzyko nawrotu bardzo zaawansowani pacjenci utrzymują NECT jako leczenie pierwszego rzutu dla pacjentów, u których w chwili rozpoznania stwierdzono ponad 100 białych krwinek (WBC)/µl płynu mózgowo-rdzeniowego.

Podczas gdy dostarczanie feksynidazolu poprawiło zarządzanie przypadkami g-HAT i ułatwiło integrację leczenia HAT z ogólnym systemem opieki zdrowotnej, akoziborol (badany w otwartym kluczowym badaniu fazy II/III) jako doustne leczenie w pojedynczej dawce przewidziane dla wszystkich etapów g-HAT ma jeszcze bardziej poprawić zarządzanie przypadkami g-HAT. Jednak nadal istnieje luka w postępowaniu z osobami seropozytywnymi g-HAT niepotwierdzonymi parazytologicznie. Rzeczywiście, standardowa definicja przypadku g-HAT implikuje demonstrację pasożyta w jakimkolwiek płynie ustrojowym za pomocą mikroskopu. Istnieją jednak czynniki, takie jak niska parazytemia oraz złożoność i niska czułość metod parazytologicznych, które utrudniają taką demonstrację. Wykazano, że zmienny odsetek (głównie zależny od rozpowszechnienia) takich „seropodejrzeń” g-HAT to przypadki potwierdzone, a zatem pozostające potencjalnymi rezerwuarami pasożyta i źródłem nowych infekcji utrudniających próby wyeliminowania choroba.

Obecne badanie kliniczne ma na celu poszerzenie danych dotyczących bezpieczeństwa akoziborolu i uzupełnienie profilu bezpieczeństwa uzyskanego z głównego badania poprzez ocenę bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczej dawki akoziborolu w porównaniu z placebo u osób seropozytywnych, u których nie potwierdzono parazytologicznie.

Oprócz tego badania planowane jest badanie podrzędne o nazwie „TrypSkin” w celu oceny obecności pozanaczyniowej skórnej gruźlicy T.b. gambiense w badanej populacji. Rzeczywiście, w obserwacyjnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w Gwinei, obecność pozanaczyniowych świdrowców skórnych zaobserwowano u osób z dodatnimi wynikami CATT w rozcieńczeniu osocza ≥1:4, ale nie potwierdzono ich badaniem parazytologicznym krwi i limfy. Jeśli te skórne trypanosomy odpowiadają T.b. gambiense i są zdolne do infekowania wektorów, osobniki te mogą działać jako rezerwuary przenoszenia g-HAT, utrudniając cel eliminacji.