Akosiborolin turvallisuus- ja siedettävyystutkimus g-HAT-seropositiivisilla koehenkilöillä (OXA004)

HAT on laiminlyöty trooppinen tauti, joka leviää tsetse-kärpäsen puremasta ja vaikuttaa Saharan eteläpuolisen Afrikan maihin. Ilman nopeaa diagnoosia ja hoitoa se on yleensä kohtalokas, koska HAT:sta (Trypanosoma brucei gambiense [T.b. gambiense tai g-HAT] tai Trypanosoma brucei rhodesiense [T.b. rhodesiense]) vastuussa olevat loiset tunkeutuvat keskushermostoon (sairauden myöhäinen vaihe). aiheuttaa neurologisia muutoksia, joihin kuuluu muiden oireiden ohella unihäiriö, aggressio, aistihäiriöt, psykoosi, kohtaukset, kooma ja lopulta kuolema. Kahdeksan ja puoli miljoonaa ihmistä, jotka asuvat pääasiassa Itä-, Länsi- ja Keski-Afrikan maaseutualueilla, sijaitsevat alueilla, joilla g-HAT:ia pidetään edelleen kansanterveysongelmana. Sitä vastoin 53 miljoonan ihmisen arvioidaan olevan tartuntariskissä Afrikan mantereella.

Tällä hetkellä on vain vähän terapeuttisia vaihtoehtoja g-HAT:n hoitamiseksi joko hemolymfaattisessa (varhaisessa) vaiheessa tai meningoenkefaliittisessa (myöhäisessä) vaiheessa. Kun varhaisen vaiheen g-HAT diagnosoidaan, potilaita voidaan hoitaa kylissään lihaksensisäisillä pentamidiiniinjektioilla 7 päivän ajan. Potilailla, joilla oli myöhäisen vaiheen g-HAT, nifurtimoksi-eflornitiini-yhdistelmähoito (NECT), suun kautta otettava nifurtimoksi 10 päivän ajan sekä eflornitiinin yhdistelmä, kaksi 2 tunnin laskimonsisäistä (IV) infuusiota päivittäin 7 päivän ajan, todettiin parantavan samanlaista. eflornitiinilla 14 päivän ajan, mutta sillä on ilmeisiä käytännön etuja, kuten annon helppous ja lyhyempi hoidon kesto. Joulukuussa 2018 feksinidatsoli hyväksyttiin g-HAT:n hoitoon Kongon demokraattisessa tasavallassa. Se on tehokas 10 päivän suun kautta otettava hoito, joka pystyy parantamaan varhaisen ja myöhäisen vaiheen potilaita, vaikka uusiutumisen riski kasvaa erittäin pitkälle edenneet potilaat pitävät NECT:n ensilinjan hoitona potilaille, joilla on diagnoosin yhteydessä yli 100 valkosolua (WBC)/µl aivo-selkäydinnestettä.

Vaikka feksinidatsolin antaminen on parantanut g-HAT-tapausten hallintaa ja helpottaa HAT-hoidon integroimista yleiseen terveydenhuoltojärjestelmään, Acoziborole (tutkittiin avoimessa, keskeisessä vaiheen II/III tutkimuksessa) suun kautta otettavana kerta-annoshoitona Kaikkiin g-HAT-vaiheisiin suunniteltujen toimenpiteiden odotetaan parantavan edelleen g-HAT-tapausten hallintaa. G-HAT-seropositiivisten ei-parasitologisesti vahvistettujen yksilöiden hoidossa on kuitenkin edelleen aukko. Itse asiassa tavallinen g-HAT-tapausmääritelmä tarkoittaa loisen osoittamista missä tahansa kehon nesteessä mikroskopialla. Mutta on olemassa tekijöitä, kuten alhainen parasitemia ja parasitologisten menetelmien monimutkaisuus ja alhainen herkkyys, jotka tekevät tällaisen demonstroinnin vaikeaksi. On osoitettu, että vaihteleva osa (pääasiassa esiintyvyydestä riippuen) tällaisista g-HAT "seroepäillyistä" on vahvistettuja tapauksia, ja siksi ne pysyvät mahdollisina loisen varastoina ja uusien infektioiden lähteenä, mikä estää ponnisteluja tauti.

Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on laajentaa akosiborolin turvallisuustietoja ja täydentää keskeisestä tutkimuksesta saatua turvallisuusprofiilia arvioimalla yhden akosiborolin annoksen turvallisuutta ja siedettävyyttä lumelääkkeeseen verrattuna seropositiivisilla henkilöillä, joita ei ole vahvistettu parasitologisesti.

Tämän tutkimuksen lisäksi suunnitteilla on "TrypSkin"-niminen alatutkimus, jossa arvioidaan ekstravaskulaarisen ihon T.b. gambiense ilmoittautuneissa. Itse asiassa Guineassa tehdyssä havainnointikohorttitutkimuksessa ekstravaskulaaristen dermaalisten trypanosomien esiintyminen on havaittu yksilöillä, joilla on CATT-positiiviset tulokset plasmalaimennuksessa ≥ 1:4, mutta joita ei ole vahvistettu veren ja imusolmukkeiden parasitologisella tutkimuksella. Jos nämä ihon trypanosomit vastaavat T.b. gambiense-alalajeja ja pystyvät infektoimaan vektoreita, nämä yksilöt voisivat toimia g-HAT:n leviämisen varastoina, mikä vaikeuttaa eliminointitavoitetta.