Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von Acoziborole bei g-HAT-seropositiven Probanden (OXA004)

HAT ist eine vernachlässigte Tropenkrankheit, die durch den Stich einer Tsetse-Fliege übertragen wird und Länder südlich der Sahara betrifft. Ohne rechtzeitige Diagnose und Behandlung ist sie in der Regel tödlich, da die für HAT verantwortlichen Parasiten (Trypanosoma brucei gambiense [T.b. gambiense oder g-HAT] oder Trypanosoma brucei rhodesiense [T.b. rhodesiense]) in das zentrale Nervensystem eindringen (Spätstadium der Krankheit) neurologische Veränderungen hervorrufen, die neben anderen Symptomen Schlafstörungen, Aggression, Sensibilitätsstörungen, Psychosen, Krampfanfälle, Koma und schließlich den Tod umfassen. Achteinhalb Millionen Menschen, die hauptsächlich in ländlichen Teilen Ost-, West- und Zentralafrikas leben, leben in Gebieten, in denen g-HAT immer noch als Problem der öffentlichen Gesundheit gilt. Während auf dem afrikanischen Kontinent schätzungsweise 53 Millionen Menschen einem Infektionsrisiko ausgesetzt sind.

Derzeit sind nur wenige therapeutische Optionen verfügbar, um g-HAT entweder im hämolymphatischen (frühen) Stadium oder im meningoenzephalitischen (späten) Stadium zu behandeln. Wenn g-HAT im Frühstadium diagnostiziert wird, können Patienten in ihren Dörfern mit intramuskulären Injektionen von Pentamidin für 7 Tage behandelt werden. Bei Patienten mit g-HAT im Spätstadium wurde festgestellt, dass die Nifurtimox-Eflornithin-Kombinationstherapie (NECT), eine Kombination aus oralem Nifurtimox für 10 Tage plus Eflornithin, zwei 2-stündige intravenöse (IV) Infusionen täglich für 7 Tage, eine ähnliche Heilung bewirkt gegenüber der Standardtherapie mit Eflornithin für 14 Tage, jedoch mit offensichtlichen praktischen Vorteilen, einschließlich einfacher Verabreichung und einer kürzeren Behandlungsdauer. Im Dezember 2018 wurde Fexinidazol für die Behandlung von g-HAT in der Demokratischen Republik Kongo (DRC) zugelassen, eine wirksame 10-tägige orale Behandlung, die Patienten im Früh- und Spätstadium heilen kann, obwohl ein erhöhtes Rückfallrisiko besteht sehr fortgeschrittene Patienten behalten NECT als Erstlinienbehandlung für Patienten bei, die bei der Diagnose mehr als 100 weiße Blutkörperchen (WBC)/µl Liquor cerebrospinalis aufweisen.

Während die Verabreichung von Fexinidazol das Management von g-HAT-Fällen verbessert und die Integration der HAT-Behandlung in das allgemeine Gesundheitssystem erleichtert hat, wird Acoziborole (in einer offenen zulassungsrelevanten Phase-II/III-Studie untersucht) als orale Einzeldosisbehandlung eingesetzt für alle Stadien von g-HAT vorgesehen ist, soll die Behandlung von g-HAT-Fällen weiter verbessern. Es gibt jedoch immer noch eine Lücke in der Behandlung von g-HAT-seropositiven, nicht parasitologisch bestätigten Personen. Tatsächlich impliziert die Standard-g-HAT-Falldefinition den Nachweis des Parasiten in jeder Körperflüssigkeit durch Mikroskopie. Aber es gibt Faktoren wie geringe Parasitämie und die Komplexität und geringe Empfindlichkeit parasitologischer Methoden, die einen solchen Nachweis erschweren. Es wurde gezeigt, dass ein variabler Anteil (hauptsächlich abhängig von der Prävalenz) solcher g-HAT-„Seroverdächtige“ bestätigte Fälle sind und daher als potenzielle Reservoire des Parasiten und als Quelle neuer Infektionen verbleiben, die die Bemühungen zur Eliminierung behindern die Krankheit.

Die vorliegende klinische Studie zielt darauf ab, die Sicherheitsdaten von Acoziborol zu erweitern und das Sicherheitsprofil aus der zulassungsrelevanten Studie zu ergänzen, indem die Sicherheit und Verträglichkeit einer Einzeldosis von Acoziborol im Vergleich zu Placebo bei seropositiven Personen, die parasitologisch nicht bestätigt wurden, bewertet wird.

Zusätzlich zu dieser Studie ist eine explorative Unterstudie mit dem Namen „TrypSkin“ geplant, um das Vorhandensein von extravaskulärem dermalem T.b. gambiense in der Bevölkerung eingeschrieben. Tatsächlich wurde in einer beobachtenden Kohortenstudie, die in Guinea durchgeführt wurde, das Vorhandensein extravaskulärer dermaler Trypanosomen bei Personen mit CATT-positiven Ergebnissen bei einer Plasmaverdünnung von ≥ 1:4 beobachtet, aber nicht durch parasitologische Untersuchung von Blut und Lymphe bestätigt. Wenn diese dermalen Trypanosomen T.b. gambiense-Unterart sind und in der Lage sind, Vektoren zu infizieren, könnten diese Individuen als Reservoir für die Übertragung von g-HAT dienen und das Eliminierungsziel behindern.