Motstand vs. aerobic trening på brystkreftpasienter som gjennomgår neoadjuvant behandling (NEO-Program)

Eksperimentell: Aerob trening

Tre økter per uke i løpet av 4-6 måneder i henhold til hver enkelt behandlingsplan. Deltakerne som er tildelt i denne gruppen vil utføre sykkeløvelse av moderat til skillintensitet.

Atferdsmessig: Aerob treningsgruppe

Deltakerne vil utføre kontinuerlig sykling med 30% -35% av hjertefrekvensreservatet i en måned (fase 1: adaptiv fase). Deretter vil intensiteten øke hver 4-5 uke (± 5%) opp til 80% av hjertefrekvensreservatet (moderat intensitet), avhengig av deltakerens toleranse. En individualisert ligning som etablerer forholdet mellom hjerterytme, oksygenforbruk og effektutgang vil bli bestemt under kardiorespiratorisk kondisjonsvurdering og brukt til å bestemme treningsintensitet.

Andre navn:

• AT, moderat kontinuerlig sykling

Eksperimentell: Motstandstrening

Tre økter per uke i løpet av 4-6 måneder i henhold til hver enkelt behandlingsplan. Deltakerne som er tildelt i denne gruppen vil utføre vektmaskinstyrkeøvelser i øvre og underkropp.

Atferdsmessig: Motstandstreningsgruppe

Til å begynne med, og i løpet av de to første ukene av den adaptive fasen (1 måned), vil styrketreningsgruppen utføre ett sett med 8-12 repetisjoner (maks 40 % repetisjon) med 8 øvelser for over- og underkroppen (knebøy, ben extension, leg curl, markløft, planke, dead bug, sittende rad, skulderpress). Deretter, i løpet av de siste to ukene, vil deltakerne utføre 2 sett av hver øvelse (maks 45 % repetisjon). Etter den adaptive fasen vil tre sett av hver øvelse bli utført. Startbelastningen vil være 50 % -repetisjon maksimalt økende opp til maksimalt 70 % -repetisjon maksimum ved slutten av studien. Hver 4-5 uke vil belastningen bli gjennomgått og justert etter individ.

Andre navn:

• RT, maskinvekttrening

Aktiv komparator: Kontrollgruppe

En økt per uke med avslapning/tøying.

Annen: Kontrollgruppe

Kontrollgruppen vil gjennomføre en ukentlig tøyning/avspenningsøkt i 45 minutter.

Andre navn:

• Avspennings-/uttøyningsgruppe

Endringer fra baseline Ki67 % ved slutten av intervensjonen

Innledende tumorbiopsi og den post-neoadjuvante kirurgiske prøven vil bli evaluert. Patologievaluering vil inkludere Ki67-vurderingen.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i kroppsmasseindeks (BMI) fra baseline til T1 og T2

For å beregne BMI (kg/m2), vil vekt og høyde bli målt på en elektronisk skala med et stadiometer uten sko som bruker minimalt med klær til nærmeste 0,01 kg/0,1 cm (Seca, Hamburg, Tyskland). T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endringer i beinmineraltetthet fra baseline til T1 og T2

Dual-energy X-ray absorptiometri (GE Lunar Prodigy Primo Hologic, Wisconsin, USA) vil bli brukt for å estimere benmineralinnhold/tetthet. T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endringer i mager kroppsmasse fra baseline til T1 og T2

Dual-energy X-ray absorptiometri (GE Lunar Prodigy Primo Hologic, Wisconsin, USA) vil bli brukt for å beregne prosentandelen av mager kroppsmasse. T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endringer i fasevinkel fra grunnlinje til T1, T2, T3, T4, T5, T6

Deltakerne vil gjennomgå bioelektrisk impedansanalyse (BIA) (enkeltfrekvens, 50 kilohertz (kHz) ± 1 %, NutriLAB, Akern) for å bestemme PHA og kroppsvannsavdelingene (totalt, ekstracellulært og intracellulært). Deltakerne vil bli målt i liggende stilling, med bena adskilt fra hverandre og armene adskilt fra stammen, slik at den mediale overflaten av lemmene ikke skal berøre resten av kroppen. Fire elektroder (2 i hver lem) vil bli plassert på hånden og foten av den dominerende siden, med en avstand på 5 cm mellom begge.

T momenter avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, T2, T3, T4, T5 tilsvarer henholdsvis 1-, 2-, 3-, 4-, 5-måneder etter starten av intervensjonen; T6, 6 måneder (slutt på intervensjonen). På de som skal gjennomgå en 4-måneders behandlingsplan, vil kun T1, T2, T3 og T4 bli utført.

Endringer i hvilemetabolsk hastighet fra baseline til slutten av intervensjonen

Hvilemetabolsk hastighet vil bli målt ved hjelp av indirekte kalorimetri ved bruk av en gassanalysator (QUARK hvilemetabolsk hastighet (RMR) m/ Cardio Pulmonary Exercise Test (CPET), versjon 9.1, Cosmed, Roma, Italia). Deltakerne vil være i liggende stilling i 30 minutter mens de bruker maske. De første 5 minuttene med gassmåling vil bli forkastet. En steady-state periode på 5 minutter for oksygen- og karbondioksidvolumer (variasjonskoeffisient ≤ 5%) vil bli brukt til analyser.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i topp oksygeninnhold fra baseline til slutten av intervensjonen

Topp oksygenopptak (VO2-topp) vil bli bestemt av en inkrementell overvåket CPET utført på et syklusergometer. Vurderingen starter ved 20 watt og deretter øker arbeidsbelastningen 10 watt/min. Kadens: 60-70 rpm. Alle tester vil bli overvåket ved hjelp av en 12-avlednings elektrokardiogram PC-basert innsamlingsmodul av en sertifisert kardiolog, og hjertefrekvensen vil bli registrert ved hjelp av Omnia-programvaren. Etter kalibreringen vil inspirerte og utløpte gasser kontinuerlig analyseres gjennom en gassanalysator (QUARK RMR m/CPET, versjon 9.1, Cosmed, Roma, Italia). Deltakerne vil trene inntil minst to av følgende testavslutningskriterier er nådd: (1) frivillig tretthet; (2) respirasjonsutvekslingsforhold nådde 1,1 eller høyere; (3) forutsagt maksimal hjertefrekvens; (4) oksygenopptaket øker ikke til tross for økende arbeidsbelastning. Topp oksygen vil bli bestemt som det høyeste gjennomsnittet på 20 sekunder i siste minutt.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer fra baseline til T1 og T2 i styrke i øvre lemmer

Håndgrepsstyrketesten (hydraulisk kalibrert hånddynamometer - JAMAR) som definert av American Society of Hand Therapists vil bli utført for å vurdere styrke i øvre lemmer. 3 isometriske repetisjoner (atskilt med 1 minutts restitusjon) vil bli utført i sittende stilling. Skulderleddet skal addukteres og nøytralt roteres; albuen bøyes ved 90º, og underarmen i midtbenet nøytral posisjon. Gjennomsnittet av de tre forsøkene vil bli beregnet. Verbal oppmuntring vil bli gitt.

T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endringer fra baseline til T1 og T2 i styrke i underekstremiteter

For å evaluere underekstremitetsstyrken vil et isometrisk trekk på midten av låret bli utført mens du bruker en kraftsensor (Chronojump). 3 maksimale frivillige repetisjoner vil bli utført i 4-5 sekunder mens du mottar en verbal stimulans, med 3 minutters restitusjon mellom forsøkene. Stangen vil være plassert nær låret og knærne skal være plassert i 120º.

T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endring fra baseline til T1 og T2 i European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) Functional Scale Scores

EORTC-QLQ-C30 er et 30-elements spørreskjema sammensatt av 5 multi-item funksjonelle subskalaer (fysisk, rolle, emosjonell, kognitiv og sosial funksjon), tre multi-item symptomskalaer (tretthet, kvalme/oppkast og smerte) , en underskala for global livskvalitet (QOL), og 6 symptomskalaer for enkeltelementer som vurderer andre kreftrelaterte symptomer. Spørreskjemaet bruker 28 4-punkts Likert-skalaer med svar fra "ikke i det hele tatt" til "svært mye" og to 7-punkts Likert-skalaer for global helse og generell QOL. Svar på alle elementer konverteres deretter til en skala fra 0 til 100. For funksjonelle og globale QOL-skalaer representerer høyere score et bedre funksjonsnivå/QOL. For symptomorienterte skalaer representerer en høyere score mer alvorlige symptomer. T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endring fra baseline til T1 og T2 i European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Module (EORTC QLQ BR23) Functional Scale Scores

EORTC-QLQ-BR23 er en 23-elements brystkreftspesifikk ledsagermodul til EORTC-QLQ-C30 og består av fire funksjonsskalaer (kroppsbilde, seksuell funksjon, seksuell nytelse, fremtidsperspektiv) og fire symptomskalaer (systemisk side). effekter, brystsymptomer, armsymptomer, opprørt av hårtap). QLQ-BR23 spørreskjema bruker 4-punkts skalaer med svar fra 'ikke i det hele tatt' til 'veldig mye'. Alle poengsum er konvertert til en skala fra 0 til 100. For funksjonsskalaer representerer høyere skår et bedre funksjonsnivå. T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endringer i hofteomkretser fra baseline til T1 og T2

Hofteomkrets vil bli tatt rundt den bredeste delen av baken. To målinger (til nærmeste 0,1 cm) vil bli utført og en middelverdi vil bli beregnet. Hvis de to målingene avviker med mer enn 0,5 cm, vil en tredje bli utført og de to nærmeste målingene vil bli vurdert.T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutten av intervensjonen.

Endringer i midjeomkretser fra baseline til T1 og T2

Midjeomkrets vil bli vurdert i henhold til NIH (horisontalt plan på nivået av iliac crest) og World Health Organization (WHO) -protokollen (midtpunktet mellom den nedre marginen til den siste følbare ribben og toppen av iliac crest). To målinger (til nærmeste 0,1 cm) vil bli utført og en middelverdi vil bli beregnet. Hvis de to målingene avviker med mer enn 0,5 cm, vil en tredje bli utført og de to nærmeste målingene vil bli vurdert.T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutten av intervensjonen.

Endringer fra baseline til T1 og T2 i Fatigue-FACIT skala

Fatigue vil bli vurdert ved hjelp av 13-elements FACIT-fatigue skala for vurdering av fatigue hos kreftpasienter.24 FACIT-Fatigue er et validert spørreskjema som opprinnelig ble utviklet for nøyaktig evaluering av tretthetsnivåer hos kreftpasienter med anemi. Den består av 13 spørsmål med en 5-punkts skala (0=ikke i det hele tatt; 1 = litt, 2 = litt, 3 = ganske mye og 4 = veldig mye). Det har blitt brukt ofte i kliniske forsøk. Svar på hvert spørsmål legges til med lik vekt for å oppnå en total poengsum. Utvalget av mulige skårer er 0-52, hvor 0 tilsvarer det høyeste nivået av tretthet og 52 tilsvarer det laveste nivået av tretthet.

T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Endringer i depresjon og angst fra baseline til T1 og T2

Depresjon og angst vil bli vurdert gjennom Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), som er en 14-elements skala sammensatt av to 7-elements underskalaer. Hvert element kan besvares av pasienten i en firepunkts (0-3) responskategori, noe som betyr at hver subskala-skår kan variere fra 0 til 21. Poeng under 7 indikerer fravær av stemningslidelse; skårer mellom 8 og 10 antyder en mulig stemningslidelse; score på 11 eller høyere indikerer tilstedeværelse av problemer

T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Subjektive endringer i søvnkvalitet fra baseline til T1 og T2

Søvnkvalitet vil bli subjektivt vurdert gjennom The Pittsburgh Sleep Quality Index. Selvrapporterte vanlige søvnvaner for de fleste dager og netter kun i løpet av den siste måneden. De 19 selvvurderte og 5 ikke-selvvurderte spørsmålene kom sammen for å danne syv komponentpoeng, med en rekkevidde på 0-21 poeng, "0" indikerer ingen vanskeligheter og "21" indikerer alvorlige vanskeligheter.

T1 og T2 avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, midt i intervensjonen; T2, slutt på intervensjonen.

Mål Endringer i søvnkvalitet fra baseline til T1 og T2

Søvnkvalitet og effektivitet vil bli målt objektivt og kontinuerlig ved en ballistokardiografi gjennom en sengesensor (Emfit Corp., Kuopio, Finland) plassert under madrassen på thoraxnivå. Søvnpoengsum (område 0 til 100) vil bli bestemt som indikerer søvnkvaliteten. En høyere poengsum eller rundt 80 bestemmer en god søvnkvalitet.

Videre vil håndleddsaktigrafi bli brukt. Søvnlatens (minutter), søvneffektivitet (%), total tid i sengen (minutter), total søvntid (minutter), våkne før søvnstart (minutter), antall oppvåkninger og gjennomsnittlig oppvåkning lengde (minutter) vil bli registrert.

Endringer fra fysisk aktivitet og stillesittende tid ved T1, T2, T3, T4, T5, T6

Stillesittende tid og fysisk aktivitetsnivå vil bli vurdert ved akselerometri (ActiGraph, GT3X-modell, Fort Walton Beach, FL). Alle deltakere vil bli bedt om å bære akselerometeret på høyre hofte, nær hoftekammen. Enhetene vil bli aktivert den første dagen (om morgenen) og data vil bli registrert i epoker på 60 sekunder. Grenseverdiene som vil bli brukt til å definere intensiteten av fysisk aktivitet vil være som følger: stillesittende: < 150 tellinger·min-1; lys: 151-2689 teller·min-1; moderat: 2690-6166 tellinger·min-1 (tilsvarer 3-5,9 Mets); kraftig: ≥ 6867 tellinger·min-1 (tilsvarer ≥ 6 Mets)

T momenter avhenger av hver deltakers behandlingsplan: T1, T2, T3, T4, T5 tilsvarer henholdsvis 1-, 2-, 3-, 4-, 5-måneder etter starten av intervensjonen; T6, slutt på intervensjonen. På de som skal gjennomgå en 4-måneders behandlingsplan, vil kun T1, T2, T3 og T4 bli utført.

Endringer i tumorstørrelse fra baseline til slutten av intervensjonen

For å måle tumorstørrelse vil radiologiske teknikker (brystmagnetisk resonans og mammografi) bli brukt. Disse vurderingene vil bli utført ved diagnoseøyeblikket og før brystoperasjonen.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer fra baseline tumorhypoksi ved slutten av intervensjonen

Tumorhypoksi vil bli vurdert ved bruk av magnetisk resonanstomografi (MRI) som allerede er planlagt før og etter neoadjuvant terapi. Alle MR-undersøkelser vil bli utført på en 3 Tesla klinisk skanner utstyrt med en standard 16-kanals brystspiral. I tillegg til en toppmoderne MR-protokoll med T2-vektet, diffusjonsvektet (DWI) og dynamisk kontrastforsterket (DCE) MR-avbildning, vil følgende tilleggssekvenser bli utført: 1. en multi-ekko gradient -ekko (GE) sekvens for T2*-kartlegging og en multi-ekko spinn-ekko (SE) sekvens for T2 kartlegging; 2. en dynamisk følsomhetskontrast (DSC) bolussporende perfusjons-MR-sekvens kombinert med en hybrid single-shot gradient-ekko spin-ekko (GESE) ekko-planar avbildning (EPI) avlesning. Disse tilleggssekvensene vil bare ta mer 10 minutter enn standard MR (30 minutter).

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer fra baseline tumorinfiltrerende lymfocytter ved slutten av intervensjonen

Innledende tumorbiopsi og den post-neoadjuvante kirurgiske prøven vil bli evaluert. Vevsmikroarrayblokker, med en prøvetaking av tumorinfiltrerende lymfocytter fra den første biopsien og kirurgisk prøvemateriale, vil bli konstruert. En immunhistokjemisk studie med CD8+, CD4+ og CD56+ vil bli utført på vevsmikroarrayblokkene.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i fastende glukose fra baseline til slutten av intervensjonen

En sertifisert helsepersonell vil ta alle blodprøver. Deltakerne vil sitte i en sittende stilling og blodprøver vil bli tatt fra antecubitalvenen i tørre rør som inneholder etylendiamintetraeddiksyre (dvs. antikoagulant). Fastende glukose vil bli målt.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i lipidprofil fra baseline til slutten av intervensjonen

En sertifisert helsepersonell vil ta alle blodprøver. Deltakerne vil sitte i en sittende stilling og blodprøver vil bli tatt fra antecubitalvenen i tørre rør som inneholder etylendiamintetraeddiksyre (dvs. antikoagulant). Lipidprofil (totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider) vil bli målt.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i inflammatorisk profil fra baseline til slutten av intervensjonen

En sertifisert helsepersonell vil ta alle blodprøver. Deltakerne vil sitte i en sittende stilling og blodprøver vil bli tatt fra antecubitalvenen i tørre rør som inneholder etylendiamintetraeddiksyre (dvs. antikoagulant). Inflammatorisk markør CRP vil bli målt. Dessuten vil cytokin- og immunprofilen (leptin, adiponectin, BDNF, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1ra, IGF-1, onkostatin M) vurderes ved bruk av flowcytometri (FACS Calibur) , BD Biosciences) med en Cytometric Bead Array-teknikk og ELISA-sett.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i arteriell helse fra baseline til slutten av intervensjonen

Arteriell funksjonsvurdering vil bli utført på høyre halspulsåre ved hjelp av en ultralydskanner (MyLab One, Esaote, Genova, Italia) og implementert med en tidligere validert radiofrekvensbasert sporing av arterieveggen. Pulsbølgehastigheten vil bli målt ved bruk av applanasjonstonometri ved bruk av Complior Analyze-programvaren (ALAM Medical, Paris, Frankrike).

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer i hjertehelsen fra baseline til slutten av intervensjonen

Kardiotoksisitet vil bli evaluert gjennom vurdering av hvilende venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon som kan bestemmes ved hjelp av et to- og tredimensjonalt elektrokardiogram. Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.

Endringer fra baseline mitokondriell respirasjon ved slutten av intervensjonen

For mitokondriell respirasjon vil vevsprøvene bli tatt ved bruk av biopsier ved diagnoseøyeblikket og etter treningsintervensjonen i operasjonsøyeblikket (kirurgisk prøve). Mitokondrielle respirasjonsanalyser vil bli utført ved bruk av Oxygraph-2k høyoppløsningsrespirometer (Oroboros Instruments, Innsbruck, Østerrike) ved 37º lastet med mitokondrielt respirasjonsmedium MiR05, og i området 200-400 nmol O2/ml.

Tidsrammen avhenger av hver enkelt deltakers behandlingsplan.