Treinamento Resistido vs. Aeróbico em Pacientes com Câncer de Mama Submetidas a Tratamento Neoadjuvante (NEO-Program)

Experimental: Treinamento aeróbico

Três sessões por semana durante 4-6 meses de acordo com cada plano de tratamento individual. Os participantes alocados neste grupo realizarão exercícios de ciclagem de intensidade moderada a vigorosa.

Comportamental: Grupo de Treinamento Aeróbico

Os participantes realizarão ciclismo contínuo a 30% a 35% de sua reserva de freqüência cardíaca por um mês (Fase 1: Fase Adaptativa). Em seguida, a intensidade aumentará a cada 4-5 semanas (± 5%) até 80% da reserva de frequência cardíaca (intensidade moderada), dependendo da tolerância do participante. Uma equação individualizada que estabelece a relação entre freqüência cardíaca, consumo de oxigênio e produção de energia será determinada durante a avaliação da aptidão cardiorrespiratória e usada para determinar a intensidade do exercício.

Outros nomes:

• AT, ciclagem contínua moderada

Experimental: Treinamento de resistência

Três sessões por semana durante 4-6 meses de acordo com cada plano de tratamento individual. Os participantes alocados neste grupo realizarão exercícios de resistência à máquina de peso da parte superior e inferior do corpo.

Comportamental: Grupo de treinamento de resistência

Inicialmente, e durante as duas primeiras semanas da fase adaptativa (1 mês), o grupo de treinamento de resistência realizará uma série de 8-12 repetições (máximo de 40% de repetição) de 8 exercícios para membros superiores e inferiores (agachamento, perna extensão, flexão de perna, levantamento terra, prancha, dead bug, remada sentada, desenvolvimento de ombros). Então, nas últimas duas semanas, os participantes realizarão 2 séries de cada exercício (máximo de 45% de repetição). Após a fase adaptativa, serão realizadas três séries de cada exercício. A carga inicial será de 50% de repetições máximas aumentando até um máximo de 70% de repetições máximas ao final do estudo. A cada 4-5 semanas a carga será revisada e ajustada de acordo com o indivíduo.

Outros nomes:

• RT, treinamento de peso de máquina

Comparador Ativo: Grupo de controle

Uma sessão por semana de relaxamento/alongamento.

Outro: Grupo de controle

O grupo controle realizará uma sessão semanal de alongamento/relaxamento por 45 minutos.

Outros nomes:

• Grupo de relaxamento/alongamento

Mudanças desde a linha de base Ki67% no final da intervenção

A biópsia tumoral inicial e a peça cirúrgica pós-neoadjuvante serão avaliadas. A avaliação da patologia incluirá a avaliação do Ki67.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações no índice de massa corporal (IMC) desde a linha de base até T1 e T2

Para calcular o IMC (kg/m2), o peso e a altura serão medidos em uma balança eletrônica com um estadiômetro sem sapatos usando roupas mínimas com precisão de 0,01 kg/0,1 cm (Seca, Hamburgo, Alemanha). T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Alterações na densidade mineral óssea desde o início até T1 e T2

A absorciometria de raios X de dupla energia (GE Lunar Prodigy Primo Hologic, Wisconsin, EUA) será usada para estimar o conteúdo/densidade mineral óssea. T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Alterações na massa corporal magra da linha de base para T1 e T2

A absorciometria de raios X de dupla energia (GE Lunar Prodigy Primo Hologic, Wisconsin, EUA) será usada para estimar a porcentagem de massa corporal magra. T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Mudanças no ângulo de fase da linha de base para T1, T2, T3, T4, T5, T6

Os participantes serão submetidos à análise de impedância bioelétrica (BIA) (frequência única, 50 quilohertz (kHz) ± 1%, NutriLAB, Akern) para determinar a PhA e os compartimentos de água corporal (total, extracelular e intracelular). Os participantes serão medidos na posição deitada, com as pernas afastadas uma da outra e os braços afastados do tronco, de forma que a superfície medial dos membros não toque o restante do corpo. Quatro eletrodos (2 em cada membro) serão colocados na mão e no pé do lado dominante, com distância de 5 cm entre ambos.

Os momentos T dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, T2, T3, T4, T5 correspondem a 1-, 2-, 3-, 4-, 5 meses após o início da intervenção, respectivamente; T6, 6 meses (final da intervenção). Naqueles que serão submetidos a um plano de tratamento de 4 meses, apenas T1, T2, T3 e T4 serão realizados.

Alterações na taxa metabólica de repouso desde o início até o final da intervenção

A taxa metabólica de repouso será medida por calorimetria indireta usando um analisador de gases (QUARK resting metabolic rate (RMR) w/ Cardio Pulmonary Exercise Test (CPET), versão 9.1, Cosmed, Roma, Itália). Os participantes ficarão deitados por 30 minutos usando uma máscara. Os primeiros 5 minutos de medição de gás serão descartados. Um período de estado estacionário de 5 minutos para os volumes de oxigênio e dióxido de carbono (coeficiente de variação ≤ 5%) será usado para análises.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações no conteúdo de pico de oxigênio desde a linha de base até o final da intervenção

O consumo máximo de oxigênio (VO2 pico) será determinado por um TCPE incremental supervisionado realizado em cicloergômetro. A avaliação começará em 20 Watts e, em seguida, as cargas de trabalho aumentarão 10 Watts/min. Cadência: 60-70 rpm. Todos os testes serão monitorados usando um módulo de aquisição baseado em PC de eletrocardiograma de 12 derivações por um cardiologista certificado, e a frequência cardíaca será registrada usando o software Omnia. Após a calibração, os gases inspirados e expirados serão analisados ​​continuamente através de um analisador de gases (QUARK RMR w/CPET, versão 9.1, Cosmed, Roma, Itália). Os participantes se exercitarão até que pelo menos dois dos seguintes critérios de finalização do teste sejam atingidos: (1) fadiga volitiva; (2) taxa de troca respiratória atingiu 1,1 ou mais; (3) frequência cardíaca máxima prevista; (4) o consumo de oxigênio não aumenta apesar do aumento da carga de trabalho. O pico de oxigênio será determinado como a média mais alta de 20 segundos do último minuto.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações da linha de base para T1 e T2 na força dos membros superiores

Será realizado o teste de força de preensão manual (dinamômetro de mão calibrado hidraulicamente - JAMAR) conforme definido pela American Society of Hand Therapists para avaliar a força de membros superiores. 3 repetições isométricas (separadas por 1 minuto de recuperação) serão realizadas na posição sentada. A articulação do ombro deve estar aduzida e em rotação neutra; cotovelo fletido a 90º e antebraço em pronação neutra. A média das três tentativas será calculada. Incentivo verbal será fornecido.

T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Alterações da linha de base para T1 e T2 na força dos membros inferiores

Para avaliar a força dos membros inferiores, será realizada uma tração isométrica do meio da coxa com o uso de um sensor de força (Chronojump). Serão realizadas 3 repetições voluntárias máximas por 4-5 segundos durante o recebimento de um estímulo verbal, com 3 minutos de recuperação entre as tentativas. A barra ficará posicionada próximo à coxa e os joelhos deverão estar posicionados a 120º.

T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Mudança da linha de base para T1 e T2 no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30) Pontuações da Escala Funcional

O EORTC-QLQ-C30 é um questionário de 30 itens composto por 5 subescalas funcionais de vários itens (funcionamento físico, papel, emocional, cognitivo e social), três escalas de sintomas de vários itens (fadiga, náusea/vômito e dor) , uma subescala de qualidade de vida global (QOL) e 6 escalas de sintomas de item único avaliando outros sintomas relacionados ao câncer. O questionário emprega 28 escalas Likert de 4 pontos com respostas de "nada" a "muito" e duas escalas Likert de 7 pontos para saúde global e qualidade de vida geral. As respostas a todos os itens são então convertidas para uma escala de 0 a 100. Para as escalas funcional e global de QV, pontuações mais altas representam um melhor nível de funcionalidade/QV. Para escalas orientadas a sintomas, uma pontuação mais alta representa sintomas mais graves. T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Mudança da linha de base para T1 e T2 no módulo de câncer de mama da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ BR23) Pontuações da Escala Funcional

O EORTC-QLQ-BR23 é um módulo complementar específico para câncer de mama de 23 itens do EORTC-QLQ-C30 e consiste em quatro escalas funcionais (imagem corporal, funcionamento sexual, prazer sexual, perspectiva futura) e quatro escalas de sintomas (lado sistêmico efeitos colaterais, sintomas nas mamas, sintomas nos braços, perturbações causadas pela queda de cabelo). O questionário QLQ-BR23 emprega escalas de 4 pontos com respostas de 'nada' a 'muito'. Todas as pontuações são convertidas em uma escala de 0 a 100. Para escalas funcionais, pontuações mais altas representam um melhor nível de funcionamento. T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Mudanças nas circunferências do quadril de linha de base para T1 e T2

A circunferência do quadril será tomada em torno da parte mais larga das nádegas. Duas medidas (para o 0,1 cm mais próximo) serão realizadas e um valor médio será calculado. Se as duas medidas diferirem em mais de 0,5 cm, uma terceira será realizada e as duas medições mais próximas serão consideradas. T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, fim da intervenção.

Alterações nas circunferências da cintura da linha de base para T1 e T2

A circunferência da cintura será avaliada de acordo com o NIH (plano horizontal no nível da crista ilíaca) e protocolo da Organização Mundial da Saúde (OMS) (ponto médio entre a margem inferior da última costela palpável e o topo da crista ilíaca). Duas medidas (para o 0,1 cm mais próximo) serão realizadas e um valor médio será calculado. Se as duas medidas diferirem em mais de 0,5 cm, uma terceira será realizada e as duas medições mais próximas serão consideradas. T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, fim da intervenção.

Alterações da linha de base para T1 e T2 na escala Fadiga-FACIT

A fadiga será avaliada usando a escala de fadiga FACIT de 13 itens para avaliação de fadiga em pacientes com câncer.24 O FACIT-Fatigue é um questionário validado que foi originalmente desenvolvido para a avaliação precisa dos níveis de fadiga em pacientes com câncer e anemia. É composto por 13 questões numa escala de 5 pontos (0=nada; 1=um pouco, 2=mais ou menos, 3=mais ou menos e 4=muito). Tem sido usado com frequência no cenário de ensaios clínicos. As respostas para cada pergunta são somadas com igual peso para obter uma pontuação total. A faixa de pontuações possíveis é de 0 a 52, com 0 correspondendo ao nível mais alto de fadiga e 52 correspondendo ao nível mais baixo de fadiga.

T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Alterações na depressão e ansiedade desde o início até T1 e T2

A depressão e a ansiedade serão avaliadas por meio da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), que é uma escala de 14 itens composta por duas subescalas de 7 itens. Cada item pode ser respondido pelo paciente em uma categoria de resposta de quatro pontos (0-3), o que significa que cada pontuação da subescala pode variar de 0 a 21. Pontuações abaixo de 7 indicam a ausência de transtorno de humor; pontuações entre 8 e 10 sugerem um possível transtorno de humor; pontuações de 11 ou mais indicam a presença do problema

T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Alterações subjetivas na qualidade do sono desde o início até T1 e T2

A qualidade do sono será avaliada subjetivamente por meio do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh. Hábitos de sono habituais auto-relatados para a maioria dos dias e noites apenas durante o último mês. As 19 questões autoavaliadas e 5 não autoavaliadas combinaram-se para formar sete pontuações de componentes, com uma faixa de 0 a 21 pontos, "0" indicando nenhuma dificuldade e "21" indicando dificuldades severas.

T1 e T2 dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, meio da intervenção; T2, final da intervenção.

Mudanças objetivas na qualidade do sono desde o início até T1 e T2

A qualidade e a eficiência do sono serão medidas objetiva e continuamente por balistocardiografia através de um sensor de cama (Emfit Corp., Kuopio, Finlândia) colocado sob o colchão na altura do tórax. A pontuação do sono (intervalo de 0 a 100) será determinada indicando a qualidade do sono. Uma pontuação maior ou em torno de 80 determina uma boa qualidade de sono.

Além disso, será utilizada actigrafia de pulso. Latência do sono (minutos), eficiência do sono (%), tempo total na cama (minutos), tempo total dormindo (minutos), vigília antes do início do sono (minutos), número de despertares e despertar médio duração (minutos) será gravada.

Alterações da atividade física basal e tempo sedentário em T1, T2, T3, T4, T5, T6

O tempo sedentário e os níveis de atividade física serão avaliados por acelerometria (ActiGraph, modelo GT3X, Fort Walton Beach, FL). Todos os participantes serão solicitados a usar o acelerômetro no quadril direito, próximo à crista ilíaca. Os dispositivos serão ativados no primeiro dia (pela manhã) e os dados serão gravados em períodos de 60 segundos. Os valores de corte que serão utilizados para definir a intensidade da atividade física serão os seguintes: sedentário: < 150 contagens·min-1; luz: 151-2689 contagens·min-1; moderado: 2690-6166 contagens·min-1 (correspondente a 3-5,9 Mets); vigoroso: ≥ 6867 contagens·min-1 (correspondente a ≥ 6 Mets)

Os momentos T dependem do plano de tratamento de cada participante: T1, T2, T3, T4, T5 correspondem a 1-, 2-, 3-, 4-, 5 meses após o início da intervenção, respectivamente; T6, final da intervenção. Naqueles que serão submetidos a um plano de tratamento de 4 meses, apenas T1, T2, T3 e T4 serão realizados.

Alterações no tamanho do tumor desde o início até o final da intervenção

Para medir o tamanho do tumor, serão utilizadas técnicas radiológicas (ressonância magnética de mama e mamografia). Essas avaliações serão realizadas no momento do diagnóstico e antes da cirurgia mamária.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações da hipóxia tumoral basal no final da intervenção

A hipóxia tumoral será avaliada por ressonância magnética (MRI) já agendada antes e após a terapia neoadjuvante. Todos os exames de ressonância magnética serão realizados em um scanner clínico de 3 Tesla equipado com uma bobina de mama padrão de 16 canais. Além de um protocolo de ressonância magnética de última geração com imagens ponderadas em T2, ponderadas em difusão (DWI) e dinâmicas com contraste (DCE), as seguintes sequências adicionais serão realizadas: 1. um gradiente multieco sequência -eco (GE) para mapeamento T2* e sequência spin-eco (SE) multieco para mapeamento T2; 2. uma sequência de RM de perfusão de rastreamento de bolus de contraste de suscetibilidade dinâmica (DSC) combinada com uma leitura de imagem ecoplanar (EPI) de gradiente-eco de gradiente-eco (GESE) híbrida. Essas sequências adicionais levarão apenas mais 10 minutos do que a ressonância magnética padrão (30 minutos).

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações dos linfócitos infiltrantes do tumor na linha de base no final da intervenção

A biópsia tumoral inicial e a peça cirúrgica pós-neoadjuvante serão avaliadas. Serão construídos blocos de microarranjo de tecido, com uma amostragem dos pontos quentes de linfócitos infiltrantes do tumor a partir da biópsia inicial e material de espécime cirúrgico. Um estudo imuno-histoquímico com CD8+, CD4+ e CD56+ será realizado nos blocos de tissue microarray.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações na glicemia de jejum desde o início até o final da intervenção

Um profissional de saúde certificado realizará todas as coletas de amostras de sangue. Os participantes ficarão sentados e amostras de sangue serão coletadas da veia antecubital em tubos secos contendo ácido etilenodiaminotetracético (i.e. anticoagulante). A glicemia de jejum será medida.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações no perfil lipídico desde o início até o final da intervenção

Um profissional de saúde certificado realizará todas as coletas de amostras de sangue. Os participantes ficarão sentados e amostras de sangue serão coletadas da veia antecubital em tubos secos contendo ácido etilenodiaminotetracético (i.e. anticoagulante). O perfil lipídico (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicerídeos) será medido.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Mudanças no perfil inflamatório desde o início até o final da intervenção

Um profissional de saúde certificado realizará todas as coletas de amostras de sangue. Os participantes ficarão sentados e amostras de sangue serão coletadas da veia antecubital em tubos secos contendo ácido etilenodiaminotetracético (i.e. anticoagulante). O marcador inflamatório PCR será medido. Além disso, o perfil de citocinas e imunológico (leptina, adiponectina, BDNF, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1ra, IGF-1, oncostatina M) será avaliado por citometria de fluxo (FACS Calibur , BD Biosciences) com uma técnica Cytometric Bead Array e kits ELISA.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Mudanças na saúde arterial desde o início até o final da intervenção

A avaliação da função arterial será realizada na artéria carótida direita usando um scanner de ultrassom (MyLab One, Esaote, Genova, Itália) e implementada com um rastreamento baseado em radiofrequência previamente validado da parede arterial. A velocidade da onda de pulso será medida usando tonometria de aplanação usando o software Complior Analyze (ALAM Medical, Paris, França).

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Mudanças na saúde cardíaca desde o início até o final da intervenção

A cardiotoxicidade será avaliada pela avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso, que pode ser determinada por eletrocardiograma bi e tridimensional. O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.

Alterações da respiração mitocondrial basal no final da intervenção

Para a respiração mitocondrial, as amostras de tecido serão coletadas por meio de biópsias no momento do diagnóstico e após a intervenção de exercícios no momento da cirurgia (espécime cirúrgico). Os ensaios de respiração mitocondrial serão realizados usando o respirômetro de alta resolução Oxygraph-2k (Oroboros Instruments, Innsbruck, Áustria) a 37º carregado com meio de respiração mitocondrial MiR05, e na faixa de 200-400 nmol O2/ml.

O prazo depende do plano de tratamento de cada participante.