En første-i-menneske, fase 1-studie av SY-4798 hos pasienter med avansert solid svulst

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år på tidspunktet for screening.
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) scoret 0-1.
3. Eskaleringsdel: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid svulst, som er refraktær eller upassende på dette stadiet for standardbehandlinger eller som det ikke finnes standardbehandling for. I denne delen foretrekkes pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) og Child-Pugh-score på ≤7.
4. Ekspansjonsdel: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet og FGF19 IHC+ avansert solid svulst (pasienter med HCC bør ha Child-Pugh-score på ≤7), som på dette stadiet er motstandsdyktig mot eller upassende for standardbehandlinger eller som det ikke finnes standardbehandling for .
5. Estimert forventet levealder ≥ 12 uker.
6. Må ha minst én vurderbar lesjon i dose-eskaleringsdelen og én målbar lesjon i dose-ekspansjonsdelen per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1;

7. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   Leverfunksjon

   Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN); Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser, eller ≤ 5 ganger ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser/ hos HCC-pasienter.

   Benmargsfunksjon (ingen blodoverføring eller hematopoietisk stimulatorbehandling innen 14 dager)

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Antall blodplater (PLT) ≥ 75×109/L; Hemoglobin (Hb) ≥ 85 g/L

   Nyrefunksjon

   Kreatininclearance ≥ 45 ml/min.

   Koagulasjonsfunksjon

   Internasjonalt standardisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN.

8. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før oppstart av prøvebehandling, mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å avstå fullstendig eller godta å bruke en passende prevensjonsmetode under hele studiens varighet og for minst 3 måneder etter siste dose med studiemedisin.
9. Vilje og evne til å gi informert samtykke og følge protokollprosedyrer, og overholde krav til oppfølgingsbesøk.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter med noe av følgende er ekskludert:

1. Pasienter som fikk kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi og annen antitumorbehandling innen 4 uker før første administrasjon, bortsett fra følgende: Nitrosourea eller mitomycin C ble mottatt innen 6 uker før første administrasjon; Orale fluoropyrimidiner og småmolekylmålrettede legemidler innen 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før første administrasjon; Kinesiske proprietære medisiner med antitumorindikasjoner ble mottatt innen 2 uker før første administrasjon.
2. Fikk andre umarkedsførte undersøkelsesmedisiner eller behandlinger innen 4 uker før første administrasjon.
3. Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller hatt betydelige traumer innen 4 uker før første administrasjon.
4. Har mottatt behandling av FGFR4-selektive eller pan-FGFR-hemmere.
5. Bivirkninger av tidligere antitumorbehandling har ikke kommet seg tilbake til CTCAE 5.0 grad ≤1 (bortsett fra toksisiteter som etterforskeren bedømte til å være uten sikkerhetsrisiko, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet og stabil hypotyreose med hormonerstatningsterapi).
6. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet eller meningeal metastaser med kliniske symptomer, eller andre bevis tyder på at pasientens sentralnervesystemmetastase eller meningeal metastaser ikke er kontrollert, og de som av etterforskerne vurderes å være uegnet for inkludering.
7. Pasienter med aktiv infeksjon som trenger systematisk anti-infeksjonsbehandling.
8. Anamnese med immunsvikt, inkludert positiv HIV-antistofftest.
9. Aktiv hepatitt B (HBV-DNA > 103 kopier/ml eller 200 IE/ml; HBV-DNA> 104 kopier/ml eller 2000 IE/ml for pasienter med HCC), antivirale terapier unntatt interferon er tillatt. Hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-RNA >ULN).
10. En historie med alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til: Alvorlige hjerterytme- og ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier og grad II-III atrioventrikulær blokkering som krever klinisk intervensjon; Lengre QT-intervall i hvile (QTc > 480 msek) oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG); Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere forekom innen 6 måneder før første administrasjon; Hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) Hjertefunksjonsvurdering ≥ II eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %; Klinisk ukontrollert hypertensjon.
11. Ukontrollert effusjon i det tredje rommet, ikke egnet for inntreden som bestemt av etterforskeren.
12. Pasienten brukte potente CYP3A4-hemmere eller potente induktorer innen 7 dager før registrering.
13. Ikke i stand til å svelge eller tilstander som alvorlig påvirker gastrointestinal absorpsjon som bedømt av etterforskeren.
14. Kjent alkohol- eller narkotikaavhengighet.
15. Pasienter med psykiske lidelser eller dårlig etterlevelse.
16. Gravide og/eller ammende personer.
17. Utforskeren mente at forsøkspersonene hadde en historie med andre alvorlige systemiske sykdommer eller andre årsaker som gjorde dem uegnet for studien.