Een first-in-human, fase 1-studie van SY-4798 bij patiënten met gevorderde solide tumor

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van screening.
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) performance status (PS) scoorde 0-1.
3. Escalatiegedeelte: Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor hebben, die in dit stadium refractair of ongeschikt is voor standaardtherapieën of waarvoor geen standaardtherapie bestaat. In dit deel hebben patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) en Child-Pugh-scores van ≤7 de voorkeur.
4. Uitbreidingsdeel: Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde en FGF19 IHC+ gevorderde solide tumor hebben (patiënten met HCC moeten Child-Pugh-scores van ≤7 hebben), die ongevoelig is voor of in dit stadium ongeschikt is voor standaardtherapieën of waarvoor geen standaardtherapie bestaat .
5. Geschatte levensverwachting ≥ 12 weken.
6. Moet ten minste één beoordeelbare laesie hebben in het dosis-escalatiegedeelte en één meetbare laesie in het dosis-expansiegedeelte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1;

7. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Leverfunctie

   Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN); Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 maal ULN indien geen aantoonbare levermetastasen, of ≤ 5 maal ULN in aanwezigheid van levermetastasen/bij HCC-patiënten.

   Beenmergfunctie (geen behandeling met bloedtransfusie of hematopoëtische stimulator binnen 14 dagen)

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75×109/L; Hemoglobine (Hb) ≥ 85 g/L

   Nierfunctie

   Creatinineklaring ≥ 45 ml/min.

   Stollingsfunctie

   Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN.

8. Vrouwelijke vruchtbare patiënten moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben, mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn zich volledig te onthouden of ermee in te stemmen een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek en voor minstens 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
9. Bereidheid en vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en protocolprocedures te volgen en te voldoen aan de vereisten voor vervolgbezoeken.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de volgende zijn uitgesloten:

1. Patiënten die binnen 4 weken vóór de eerste toediening chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, immunotherapie en andere antitumorbehandelingen kregen, met uitzondering van de volgende patiënten: nitrosoureum of mitomycine C werd binnen 6 weken vóór de eerste toediening toegediend; Orale fluoropyrimidines en op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening; Chinese merkgeneesmiddelen met antitumorindicaties werden binnen 2 weken voor de eerste toediening ontvangen.
2. Andere niet op de markt gebrachte onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
3. Een grote orgaanoperatie hebben ondergaan (exclusief naaldbiopsie) of een aanzienlijk trauma hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
4. De behandeling hebben gekregen van FGFR4-selectieve of pan-FGFR-remmers.
5. Bijwerkingen van eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot CTCAE 5.0 graad ≤1 (behalve toxiciteiten waarvan de onderzoeker oordeelde dat ze geen veiligheidsrisico inhielden, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit en stabiele hypothyreoïdie met hormoonsubstitutietherapie).
6. Patiënten met metastase in het centrale zenuwstelsel of meningeale metastase met klinische symptomen, of ander bewijs dat aangeeft dat de metastase van het centrale zenuwstelsel of de meningeale metastase van de patiënt niet onder controle is, en degenen die door de onderzoekers als ongeschikt worden beschouwd voor opname.
7. Patiënten met een actieve infectie die een systematische anti-infectieuze therapie nodig hebben.
8. Geschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve HIV-antilichaamtest.
9. Actieve hepatitis B (HBV-DNA > 103 kopieën/ml of 200 IE/ml; HBV-DNA > 104 kopieën/ml of 2000 IE/ml voor patiënten met HCC), antivirale therapieën behalve interferon zijn toegestaan. Hepatitis C-virusinfectie (HCV-RNA >ULN).
10. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot: Ernstige hartritme- en geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën en graad II-III atrioventriculair blok waarvoor klinische interventie nodig is; Langer QT-interval in rust (QTc > 480 msec) verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's); Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening; Hartfalen volgens de New York Heart Association (NYHA) Hartfunctiescore ≥ II of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%; Klinisch ongecontroleerde hypertensie.
11. Ongecontroleerde effusie in de derde ruimte, niet geschikt voor binnenkomst zoals bepaald door de onderzoeker.
12. Patiënt gebruikte krachtige CYP3A4-remmers of krachtige inductoren binnen 7 dagen vóór inschrijving.
13. Niet kunnen slikken of aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie ernstig beïnvloeden, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
14. Bekende alcohol- of drugsverslaving.
15. Patiënten met psychische stoornissen of slechte therapietrouw.
16. Zwangere en/of zogende personen.
17. De onderzoeker was van mening dat de proefpersonen een voorgeschiedenis hadden van andere ernstige systemische ziekten of andere redenen die hen ongeschikt maakten voor het onderzoek.